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2023年1月25日，來自南京醫(yī)科大學(xué)的研究者們在Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“PGC-1a degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma”的文章，該研究確定了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，其中輻射誘導(dǎo)的PGC-1a的降解和抑制線粒體的生物發(fā)生起著核心作用，靶向激活PGC1a有助于改善膠質(zhì)瘤患者對放射治療的反應(yīng)。

放射治療是腦膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的主要組成部分，然而，對放射治療的抵抗仍然是一個主要的問題，識別神經(jīng)膠質(zhì)瘤放射抵抗的機(jī)制可以揭示治療患者的改進(jìn)治療策略。

本研究中，研究者通過對來自膠質(zhì)瘤標(biāo)本和細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)的綜合分析，報(bào)道了線粒體代謝途徑在抗輻射膠質(zhì)瘤中受到抑制。PGC-1a是線粒體生物發(fā)生和代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，其低表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，并預(yù)示著腦膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后和放射治療反應(yīng)。低線粒體質(zhì)量的膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群顯示PGC-1a表達(dá)減少，對放射治療的抵抗力增強(qiáng)。

在機(jī)制上，PGC-1a被DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)在絲氨酸(S)636處磷酸化，以響應(yīng)輻射。S636的磷酸化通過促進(jìn)PGC-1a與E3連接酶RNF34的結(jié)合，促進(jìn)了PGC-1a的降解。通過表達(dá)PGC-1a S636a或小分子PGC-1a激活劑ZLN005來恢復(fù)PGC-1a的活性，在體內(nèi)外通過重新激活線粒體相關(guān)ROS的產(chǎn)生和誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)來增加耐藥膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射敏感性。

綜上，在本研究發(fā)現(xiàn)抗輻射的間充質(zhì)干細(xì)胞中過表達(dá)PGC-1a，PGC-1a通過重新激活線粒體氧化應(yīng)激，使GSC對放射治療重新敏感。同時，通過建立PGC-1a激活劑ZLN005增強(qiáng)PGC-1a的表達(dá)，在動物研究中增加了腦瘤的放射治療效果，靶向激活PGC-1a以及操縱線粒體質(zhì)量可能是提高GBM輻射敏感性的潛在方法。

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