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2023年1月9日，來自首都醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贗nt J Biol Sci.雜志上發(fā)表了題為“Acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC mediates epigenetic downregulation of MUC17 by facilitating NF-κB activity via UHRF1/DNMT1 complex”的文章，該研究表明吉非替尼/奧希替尼(GR/OR)的獲得性耐藥性促進(jìn)UHRF1/DNMT1復(fù)合物抑制粘蛋白17（MUC17）的表達(dá)并促進(jìn)肺癌細(xì)胞的耐藥性。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的癌癥組織學(xué)類型，表皮生長因子受體（EGFR）突變作為NSCLC中的重要致癌驅(qū)動(dòng)因素，為晚期疾病患者的生物標(biāo)志物導(dǎo)向治療模型拉開了帷幕。許多EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經(jīng)開發(fā)出來，包括常用的第一代TKIs吉非替尼和高效的第三代TKIs奧希替尼，盡管這些藥物在治療患者方面療效顯著，但對(duì)這些藥物的耐藥性仍然是一個(gè)有待解決的根本挑戰(zhàn)。

EGFR TKIs治療給EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者帶來了顯著益處，然而，大多數(shù)患者在治療后最終產(chǎn)生獲得性抵抗。研究者對(duì)MUC17在EGFR TKI獲得性耐藥細(xì)胞中的表觀遺傳效應(yīng)進(jìn)行了研究，GR/OR細(xì)胞中的MUC17可作為表觀遺傳傳感器，用于生物監(jiān)測(cè)對(duì)EGFR TKI的耐藥性。研究者們發(fā)現(xiàn)，GR/OR細(xì)胞增強(qiáng)全基因組DNA超甲基化，主要是在與多種致癌途徑相關(guān)的5-UTR中，其中GR/OR細(xì)胞通過以劑量和時(shí)間依賴的方式下調(diào)MUC17表達(dá)而發(fā)揮促癌作用。

GR/OR通過促進(jìn)DNMT1/UHRF1復(fù)合物依賴性啟動(dòng)子甲基化，從而激活NF-κB活性，從而獲得耐藥性介導(dǎo)的MUC17下調(diào)。MUC17通過促進(jìn)MZF1的表達(dá)，增加IκB-α的生成并抑制NF-κB活性。體內(nèi)結(jié)果還表明，DNMT1抑制劑（5-Aza）與吉非替尼/奧西美替尼聯(lián)合使用可恢復(fù)對(duì)OR/GR細(xì)胞的敏感性。

綜上所述，長期接觸吉非替尼/奧希替尼可通過UHRF1/DNMT1介導(dǎo)的MUC17表觀遺傳沉默增強(qiáng)全基因組甲基化，并促進(jìn)肺癌細(xì)胞的耐藥性，該結(jié)果表明，MUC17通過上調(diào)吉非替尼/奧希替尼耐藥細(xì)胞中的MZF1表達(dá)和抑制NF-κB活性來促進(jìn)藥物敏感性。因此，MUC17可以作為一種表觀遺傳傳感器，用于對(duì)EGFR TKI的耐藥性進(jìn)行生物監(jiān)測(cè)。

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