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2023年3月17日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Advances上題為“HDAC3 is critical in tumor development and therapeutic resistance in Kras-mutant non–small cell lung cancer”的研究報告中，來自Salk研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，FDA批準(zhǔn)的藥物曲美替尼（trametinib）和恩替諾特（entinostat，目前正在進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗）能夠進(jìn)行串聯(lián)使用，并在攜帶LKB1突變的非小細(xì)胞肺癌小鼠機(jī)體中會促使腫瘤變得更少更小。

大約有20%的非小細(xì)胞肺癌患者會攜帶LKB1遺傳突變，對于攜帶LKB1突變的非小細(xì)胞肺癌病例而言，標(biāo)準(zhǔn)化的化療和免疫療法并不有效，也就意味著目前市場上并沒有針對這種類型癌癥患者的有效靶向性療法。為了開發(fā)出一種能靶向作用LKB1突變的療法，研究人員轉(zhuǎn)向?qū)�組蛋白去乙�；�酶（HDACs）進(jìn)行研究，其是一種與腫瘤生長和癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的特殊蛋白，在實體瘤中具有過量表達(dá)的特征。

目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了多款HDAC抑制劑藥物（能安全用于人類）治療特定形式的人類淋巴瘤，但關(guān)于其在實體瘤中發(fā)揮療效的數(shù)據(jù)以及攜帶特定遺傳突變的腫瘤是否會表現(xiàn)出更高的治療潛力相關(guān)的數(shù)據(jù)仍然缺乏�；�于此前研究人員將LKB1基因與三種依賴HDAC3的HDAC相關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，這項研究中，研究人員對非小細(xì)胞肺癌小鼠模型機(jī)體中的HDAC3進(jìn)行了一項遺傳性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了HDAC3在多種模型中意想不到的關(guān)鍵作用，當(dāng)確定了HDAC3對于難治療的LKB1突變腫瘤的生長非常關(guān)鍵后，隨后研究人員分析了是否通過藥理性地阻斷HDAC3就能產(chǎn)生類似的有效效果。

研究人員對恩替諾特（在臨床試驗中能靶向作用HDAC1和HDAC3的HDAC抑制劑）和曲美替尼（一種針對與癌癥相關(guān)的多種類別酶類的抑制劑）進(jìn)行了測試。腫瘤通常會對曲美替尼產(chǎn)生耐受性，但與一種抑制HDAC3下游蛋白的藥物共同治療或許就能幫助降低這種藥物耐受性，因為該蛋白依賴于HDAC3，研究人員認(rèn)為，靶向作用HDAC3的藥物（比如恩替諾特）或許就能幫助管理癌細(xì)胞對曲美替尼的耐受性。當(dāng)利用不同的療法策略治療攜帶LKB1突變肺癌的小鼠42天后，研究者發(fā)現(xiàn)，相比未治療的小鼠而言，給予恩替諾特和曲美替尼治療的小鼠機(jī)體中腫瘤的體積減少了79%，腫瘤數(shù)量減少了63%；此外研究人員還證實，當(dāng)腫瘤對曲美替尼產(chǎn)生一定的耐受性后，恩替諾特或許就是一種可行的治療策略。

綜上，本文研究結(jié)果表明，藥物曲美替尼和恩替諾特的組合性治療或許有望在KRAS/LKB1的遺傳工程化小鼠模型中發(fā)揮潛在的治療作用和效力。

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