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2023年3月15日，一篇發(fā)表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過靶向作用兩個能控制與炎癥相關(guān)的基因功能的調(diào)節(jié)子開發(fā)出了一種或能幫助T細胞“連環(huán)攻擊”實體瘤的新方法，使得模型中的T細胞擴增至少提高10倍，從而提高機體的抗腫瘤免疫活性和持久性。

治療實體瘤的CAR-T細胞療法的挑戰(zhàn)之一就是一種被稱之為T細胞耗竭（T cell exhaustion）的現(xiàn)象，即來自實體瘤細胞群的持續(xù)性抗原暴露會使得T細胞變得疲憊不堪，以至于其無法在機體中發(fā)起抗腫瘤反應(yīng)，而對來自患者機體已經(jīng)耗竭的T細胞進行工程化改造而進行的CAR-T細胞療法則會導(dǎo)致“產(chǎn)品”的有效性降低，因為T細胞并沒有足夠的繁殖能力，也并未很好地記住其任務(wù)。

此前觀察性研究結(jié)果表明，炎性調(diào)節(jié)子Regnase-1或許能作為潛在的靶點來間接克服T細胞耗竭所產(chǎn)生的影響效應(yīng)，因為其能在T細胞被破壞時引起過度炎性反應(yīng)，使其恢復(fù)活力則能產(chǎn)生一定的抗腫瘤反應(yīng)。研究者推測，同時靶向作用相關(guān)但又獨立的Roquin-1調(diào)節(jié)子或能進一步增強機體的免疫反應(yīng)。這兩個調(diào)節(jié)性基因中的每一個都會參與限制T細胞的炎性反應(yīng)，但同時破壞其二者的功能或許就會比單獨破壞其二者中任何一個產(chǎn)生更大的抗癌效應(yīng)。

隨后研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)單獨或共同敲出了健康供體T細胞中的Regnase-1和Roquin-1基因。當(dāng)進行CRISPR編輯后，T細胞會被擴張并輸注到實體瘤小鼠模型中，研究者觀察到，相比單獨失活Regnase-1而言，雙重敲除會使得所產(chǎn)生的工程化T細胞的數(shù)量是前者的10倍，且還能增加機體的抗腫瘤免疫活性及工程化T細胞的壽命，在一些小鼠中則會導(dǎo)致淋巴細胞的過度產(chǎn)生，從而引起毒性反應(yīng)。

綜上，本文研究結(jié)果表明，敲除免疫炎性功能的調(diào)節(jié)子Regnase-1和Roquin-1或許就能釋放出強大抗腫瘤潛力。

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