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2023年3月31日，來(lái)自同濟(jì)大學(xué)的研究者們?cè)贑ell Death Dis雜志上發(fā)表了題為“Nodal promotes colorectal cancer survival and metastasis through regulating SCD1-mediated ferroptosis resistance”的文章，該研究闡明了Nodal在CRC發(fā)展中的作用，并揭示了一種潛在的基于基因的治療策略，靶向Nodal以改善CRC治療。

癌癥轉(zhuǎn)移和胚胎干細(xì)胞發(fā)育之間有類似的癌癥特征，胚胎干細(xì)胞相關(guān)基因在侵襲性癌癥中更頻繁地過(guò)度表達(dá)，這與癌癥轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)，其中一個(gè)重要的胚胎干細(xì)胞相關(guān)基因是Nodal。Nodal屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）超家族，與胚胎干細(xì)胞的分化和發(fā)育有關(guān)，Nodal與其細(xì)胞表面受體結(jié)合，并通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)Smad2/3信號(hào)通路發(fā)揮其生物學(xué)作用。在幾種類型的惡性腫瘤中，可以看到胚胎形態(tài)發(fā)生因子(Nodal)的重新表達(dá)，但關(guān)于Nodal在結(jié)直腸癌（CRC）中的作用的研究仍然有限。鐵死亡是CRC進(jìn)展的關(guān)鍵，CRC是由細(xì)胞氧化還原失衡引起的，其特征是脂質(zhì)過(guò)氧化。

本研究中，研究者觀察到Nodal在體內(nèi)和體外增強(qiáng)了CRC細(xì)胞的增殖率、運(yùn)動(dòng)性、侵襲性和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。值得注意的是，Nodal過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)了單不飽和脂肪酸的合成，并增加了脂質(zhì)不飽和度。Nodal敲低導(dǎo)致CRC細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化增加。硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）的抑制至少部分消除了Nodalo過(guò)表達(dá)細(xì)胞對(duì)RSL3誘導(dǎo)的缺鐵性貧血的抗性。

從機(jī)制上講，SCD1被Smad2/3通路激活轉(zhuǎn)錄上調(diào)，以響應(yīng)Nodal過(guò)表達(dá)。在CRC組織中觀察到顯著的Nodal和SCD1上調(diào)，并與CRC轉(zhuǎn)移和不良臨床結(jié)果有關(guān)。此外，靶向Nodal的牛血清白蛋白納米顆粒/si-Nodal納米復(fù)合物對(duì)CRC的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移具有抗腫瘤作用。

綜上所述，nodal在CRC細(xì)胞中重新表達(dá)，是CRC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動(dòng)基因，可激活Smad2/3–SCD1信號(hào)傳導(dǎo)，開發(fā)單獨(dú)使用Nodal抑制劑或與鐵死亡抑制劑聯(lián)合使用是CRC新的治療策略。

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