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 2023年5月4日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組聯(lián)合山東大學(xué)齊魯醫(yī)院楊其峰教授，在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches 的最新研究成果，腫瘤分泌的SCUBE2蛋白是介導(dǎo)管腔型乳腺癌（LBC）骨轉(zhuǎn)移傾向性的重要因子，可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險的血清學(xué)標記和骨轉(zhuǎn)移治療的新靶點，并闡明了其在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過程中的作用、機理及臨床應(yīng)用價值。

 乳腺癌的轉(zhuǎn)移器官有骨、肝、腦、肺等，其中骨是最常見的轉(zhuǎn)移位點，臨床發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移有明顯的器官傾向性，骨轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在雌激素受體（ER）陽性的管腔型乳腺癌（LBC）中。與其他亞型相比，LBC整體預(yù)后較好，向內(nèi)臟器官的轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低，卻極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致這種傾向性的機制并不清晰。目前大多數(shù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究基于三陰型乳腺癌模型展開，關(guān)注的是由破骨細胞介導(dǎo)的晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移，但相應(yīng)的藥物并未取得較好的臨床療效，報導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移促進因子，如CXCR4、MMP1、IL6等，也在三陰乳腺癌中表達上調(diào)，無法解釋LBC的骨轉(zhuǎn)移傾向性。

 研究團隊首先基于大規(guī)模公開臨床數(shù)據(jù)分析，篩選得到在LBC中特異性表達上調(diào)的分泌蛋白SCUBE2，并在多種小鼠模型中驗證了SCUBE2對骨轉(zhuǎn)移的促進功能。機制研究表明SCUBE2受到LBC細胞中特異性激活的ER信號調(diào)控，并通過促進腫瘤細胞釋放SHH，激活成骨前體細胞中Hedgehog信號，從而誘導(dǎo)成骨分化。成骨細胞大量釋放COL1，通過COL1-LAIR1-SHP1軸抑制NK細胞的激活，從而解除NK細胞對癌細胞的免疫監(jiān)視。使用FDA批準的Hedgehog信號抑制劑Sonidegib可以顯著抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此外，研究團隊還開發(fā)了一株SCUBE2中和抗體，該抗體可顯著阻斷SCUBE2的功能，在多個乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型中均表現(xiàn)出良好的骨轉(zhuǎn)移治療效果。

 綜上，這項研究闡明了SCUBE2調(diào)控乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的新機制，并支持了其在臨床診斷中的意義以及靶向SCUBE2的骨轉(zhuǎn)移治療策略，而SCUBE2在LBC中的特異表達以及其功能對成骨細胞的依賴性，解釋了LBC的骨轉(zhuǎn)移傾向性。