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2023年10月16，一篇發(fā)表在 Cell Metabolism 期刊上的題為：Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer 的研究論文，來(lái)自中山大學(xué)潘超云/姚書(shū)忠/劉軍秀團(tuán)隊(duì)利用卵巢癌疾病模型，首次發(fā)現(xiàn)酪氨酸分解代謝顯著增強(qiáng)化療效果，并揭示酪氨酸代謝產(chǎn)物富馬酸，通過(guò)抑制跨損傷DNA合成（Translesion DNA Synthesis, TLS），促進(jìn)基因毒性化療藥物敏感性的分子機(jī)制，為臨床上應(yīng)用膳食酪氨酸改善化療效果提供了重要理論依據(jù)。

以卵巢癌為主要疾病模型，研究團(tuán)隊(duì)利用氨基酸代謝相關(guān)基因shRNA文庫(kù)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)干預(yù)酪氨酸分解代謝能夠抑制基因毒性化療藥物造成的DNA損傷。富馬酸乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，F(xiàn)AH）催化酪氨酸分解通路的最后一步反應(yīng)，而敲低FAH顯著降低化療藥物誘導(dǎo)的DNA損傷與細(xì)胞凋亡。因此，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)FAH表達(dá)水平與化療敏感性密切相關(guān)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多種分子和細(xì)胞生物學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，基因毒性藥物導(dǎo)致卵巢癌腫瘤細(xì)胞發(fā)生系統(tǒng)的代謝重編程，表現(xiàn)為：細(xì)胞內(nèi)活性氧水平顯著升高；線粒體有氧氧化受到抑制，葡萄糖大量無(wú)氧氧化并生成乳酸；谷氨酰胺通過(guò)谷氨酰胺分解作用（glutaminolysis）補(bǔ)充TCA循環(huán)代謝中間產(chǎn)物來(lái)促進(jìn)合成代謝，并發(fā)生谷氨酰胺還原羧化（glutamine carboxylation），這些谷氨酰胺代謝相關(guān)途徑所產(chǎn)生中間代謝產(chǎn)物富馬酸也主要在胞漿和線粒體內(nèi)；而FAH介導(dǎo)的酪氨酸分解代謝是補(bǔ)充細(xì)胞核內(nèi)富馬酸庫(kù)（nuclear fumarate pool）的主要來(lái)源�；�療壓力下腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高，導(dǎo)致FAH M308位點(diǎn)發(fā)生甲硫氨酸殘基氧化而大量入核，細(xì)胞核內(nèi)的FAH被招募到染色質(zhì)上并產(chǎn)生富馬酸。分子動(dòng)力學(xué)模擬及體外生化實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)AH產(chǎn)生的富馬酸可以直接結(jié)合到REV1 R516位點(diǎn)，抑制REV1與REV7相互作用，而導(dǎo)致TLS受到抑制。

FAH表達(dá)在卵巢癌腫瘤組織中有顯著下調(diào)趨勢(shì)，并且隨疾病進(jìn)展持續(xù)下降，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)酪氨酸分解代謝流下調(diào)而降低化療敏感性。研究團(tuán)隊(duì)利用卵巢癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在飲食中補(bǔ)充酪氨酸，能顯著提高化療效果，并降低化療抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是針對(duì)FAH低表達(dá)的腫瘤。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了酪氨酸分解代謝調(diào)控化療敏感性的新機(jī)制，揭示了化療壓力下卵巢癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)FAH代謝產(chǎn)物富馬酸通過(guò)在核內(nèi)結(jié)合REV1而抑制了跨損傷DNA合成，進(jìn)而提出了通過(guò)添加膳食酪氨酸改善卵巢癌患者化療的新思路，值得臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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