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2023年12月20日，上海同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬東方醫(yī)院袁健教授課題組在Cell上發(fā)表了題為Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation的研究成果，揭示了蛋白乳酸化修飾鏈接腫瘤代謝與DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵分子機制，并提供了潛在的腫瘤治療靶點與策略。

研究團隊首先從TCGA數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)了腫瘤代謝重編程與同源重組修復(fù)之間的關(guān)聯(lián)，特別是乳酸脫氫酶（LDHA）在此過程中的低表達與同源重組修復(fù)下調(diào)相關(guān)。他們進一步證實了乳酸化修飾參與了同源重組修復(fù)，并發(fā)現(xiàn)通過乳酸鈉處理可以促進細胞泛乳酸化水平和同源重組修復(fù)，但并不增加細胞內(nèi)乳酸水平。LDH抑制劑能夠顯著抑制同源重組修復(fù)并增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，初步證明了蛋白乳酸化修飾在同源重組修復(fù)中的作用。

在分子機制層面，研究團隊篩選了幾個關(guān)鍵的同源重組修復(fù)調(diào)控蛋白，發(fā)現(xiàn)MRE11（一種核酸酶，對起始DNA末端切割和同源重組修復(fù)具有重要的調(diào)控作用）具有最強的乳酸化修飾水平。進一步的實驗結(jié)果表明，MRE11 K673位點的乳酸化修飾促進了MRE11與DNA結(jié)合，進而促進了DNA末端切割和同源重組修復(fù)。對MRE11 K673乳酸化的抑制或缺失突變都顯著抑制了DNA修復(fù)過程。

高活性的同源重組修復(fù)通常導(dǎo)致腫瘤對化療藥物抵抗，研究團隊進一步探索了MRE11 K673乳酸化修飾狀態(tài)對鉑類或PARP抑制劑化療藥物的影響。結(jié)果顯示，高MRE11 K673乳酸化的腫瘤對化療藥物抵抗，而抑制MRE11 K673乳酸化能夠增強化療藥物的療效。為進一步特異性靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾殺傷腫瘤，他們設(shè)計和篩選了能夠特異性抑制MRE11 K673乳酸化的小分子多肽，發(fā)現(xiàn)該多肽在體外細胞和者體內(nèi)PDX模型能顯著提高鉑類或PARP抑制劑化療對腫瘤的殺傷效果。這些結(jié)果表明了靶向抑制MRE11 K673乳酸化修飾是一個潛在提高化療效果的策略。

綜上，這項研究揭示了細胞代謝與同源重組修復(fù)之間的關(guān)鍵分子鏈接及生物學(xué)基礎(chǔ)并且為靶向DNA修復(fù)克服腫瘤耐藥提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點。

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