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2024年1月18日，一篇發(fā)表在 Cancer Cell 期刊發(fā)表的題為：Interrogation of endothelial and mural cells in brain metastasis reveals key immune-regulatory mechanisms 的研究論文。來自瑞士洛桑大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種免疫抑制分子CD276，其在腦轉移瘤的內皮細胞和壁細胞中尤其豐富，可作為癌癥免疫治療的新興靶點。

血腦屏障（BBB）是由內皮細胞（EC）、壁細胞、星形膠質細胞終足和緊密相關的小膠質細胞組成。內皮細胞形成的緊密連接作為選擇性屏障，允許必要的營養(yǎng)物質進入，同時保護大腦免受病原體和有毒物質的侵害。然而，轉移性癌細胞可以通過不同的機制穿過BBB，在這些癌細胞定植大腦后，會改變其血管系統(tǒng)，形成血腫瘤屏障。雖然這種異常的血管系統(tǒng)可能使外周免疫細胞浸潤，包括CD8+T細胞，但并不會誘導持久的免疫反應。

在這項研究中，研究團隊對腦腫瘤血管系統(tǒng)的關鍵組件進行了深入分析。對來自人類和小鼠腦轉移瘤（BrM）和非腫瘤腦樣本的血管細胞進行了單細胞RNA測序、批量RNA測序，以及空間腫瘤微環(huán)境（TME）成像分析，并使用BrM模型進行臨床前研究，嘗試解答BrM中的內皮細胞和壁細胞的異質性是什么？這些血管組分中與BrM相關的結構和分子改變是什么？我們如何在治療上靶向BrM血管系統(tǒng)？研究人員試圖通過對BrM生物學的更深入理解，為這些侵襲性腫瘤提供了有效的治療策略。

該研究的分析顯示，腦轉移瘤（BrM）中的內皮細胞和壁細胞的基因表達模式與來自非癌腦組織的相同細胞之間的存在顯著差異。這表明了腦腫瘤血管存在多種畸變，包括內皮細胞和壁細胞的細胞間連接和粘附性問題，反映了腫瘤血管的眾所周知的“滲漏性”，這些變化抑制抗腫瘤免疫反應或誘導靶向癌細胞的T細胞的自殺。

研究團隊將上述試驗數(shù)據(jù)與小鼠模型集成，創(chuàng)建了一個發(fā)現(xiàn)針對BrM的血管系統(tǒng)的治療靶點的平臺。 發(fā)現(xiàn)了一種免疫抑制分子——CD276，CD276在腦轉移瘤的內皮細胞和壁細胞中尤其豐富，可作為癌癥免疫治療的新興靶點，CD276已知可以抑制T細胞增殖，支持癌細胞的免疫逃逸，并與癌癥患者的不良預后相關。

研究團隊進一步證實，靶向CD276的抗體能夠抑制乳腺癌小鼠模型中的腦腫瘤生長，并顯著延長了其生存時間。此外，這一治療還在分子水平上改變了血管結構，并促進了殺傷性T細胞進入腫瘤。

研究團隊表示，這項研究除了確定CD276是腦轉移瘤的有潛力的治療靶點外，還為血管系統(tǒng)、免疫細胞和癌細胞之間的復雜相互作用提供了重要見解，對于開發(fā)針對腦轉移瘤的治療干預具有重要轉化意義。

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