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2024年1月4日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Reports上題為“PAPAS promotes differentiation of mammary epithelial cells and suppresses breast carcinogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自耶拿-弗里德里希-席勒大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)特殊的RNA或能幫助抑制乳腺癌細(xì)胞的形成，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助開發(fā)出新型乳腺癌診斷技術(shù)和治療手段。

細(xì)胞分化（即細(xì)胞特化，cell specialization）是細(xì)胞承擔(dān)不同任務(wù)的過(guò)程，在產(chǎn)乳過(guò)程中，相關(guān)細(xì)胞首先開始繁殖，所需要的蛋白質(zhì)通常是通過(guò)核糖體來(lái)產(chǎn)生，而核糖體的基本組成部分是核糖體RNA（rRNA）。如果需要更多蛋白質(zhì)的話，對(duì)rRNA的要求也會(huì)增加，其在細(xì)胞核中的合成也會(huì)相應(yīng)地增加，在產(chǎn)乳結(jié)束時(shí)，這種特殊的細(xì)胞就會(huì)停止生長(zhǎng)并再次減少rRNA的合成，這種調(diào)節(jié)機(jī)制往往發(fā)生在表觀遺傳學(xué)水平上，這意味著改變的并不是DNA自身，而是其包裝，而這是由另一種類型的RNA負(fù)責(zé)的。

研究者發(fā)現(xiàn)一種名為PAPAS的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，其主要作用于DNA的包裝并能減少rRNA的產(chǎn)生；更準(zhǔn)確地講，PAPAS能影響DNA活性區(qū)域的進(jìn)入，并決定這些區(qū)域是否會(huì)被復(fù)制成為RNA，如果出現(xiàn)大量核糖體和蛋白質(zhì)，那么就需要更多的rRNA，同時(shí)PAPAS的合成就會(huì)被減少，如果要停止這一過(guò)程的話，PAPAS的水平就會(huì)升高。研究人員還發(fā)現(xiàn)，PAPAS不僅在細(xì)胞增殖過(guò)程中扮演重要角色，還在細(xì)胞特化中發(fā)揮重要作用，當(dāng)通過(guò)對(duì)細(xì)胞基因遺傳操作來(lái)關(guān)閉PAPAS的表達(dá)后，產(chǎn)乳細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程就不變得不再正常。 

rRNA的合成還會(huì)在癌細(xì)胞中增加，因?yàn)榘┘?xì)胞會(huì)快速繁殖并需要大量蛋白質(zhì)，相應(yīng)地也需要大量的核糖體，因此研究者就想知道是否所觀察到的調(diào)節(jié)性機(jī)制在乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色；當(dāng)研究人員減少PAPAS的合成并關(guān)閉細(xì)胞特化時(shí)，他們觀察到，細(xì)胞會(huì)發(fā)展出癌細(xì)胞的特征，相比之下，研究人員對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，高水平的PAPAS能減少腫瘤生長(zhǎng)以及癌癥轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散。

那么癌細(xì)胞是如何設(shè)法關(guān)閉PAPAS的產(chǎn)生從而增強(qiáng)rRNA的合成的呢？研究者還發(fā)現(xiàn)了一種新型基質(zhì)，PAPAS的產(chǎn)生需要PAPAS基因開頭的一種分子信號(hào)，這種信號(hào)結(jié)構(gòu)受到了特定蛋白的調(diào)節(jié)，而這些蛋白則能分解或阻斷這種信號(hào)結(jié)構(gòu)，研究者還觀察到，這些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生在乳腺癌細(xì)胞中水平較高，腫瘤越具有侵襲性，其水平就越高。

研究者表示，首先，PAPAS能作為評(píng)估乳腺腫瘤侵襲性的有趣標(biāo)志物，這些信息或能被潛在作為一種診斷工具；其次，研究人員已經(jīng)開發(fā)出了一種用于癌癥治療的RNA療法，基于PAPAS調(diào)節(jié)rRNA合成的機(jī)制以及需要RNA的哪些區(qū)域，研究人員通過(guò)人工制造PAPAS的這一部分，將其包裹乳納米顆粒，并引入到癌細(xì)胞中從而恢復(fù)其功能。通過(guò)這種方式，研究人員就能減少癌細(xì)胞增殖所需的rRNA的合成，這種策略類似于mRNA疫苗，然而研究人員應(yīng)用的是調(diào)節(jié)性的RNA而不是編碼蛋白的RNA。

綜上，本文研究結(jié)果表明，乳腺癌中PAPAS的剔除，RNase H1和復(fù)制蛋白A（RPA）表達(dá)的上調(diào)或許支持了本文研究發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。

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