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2024年3月11日，一篇發(fā)表在Nat Commun.雜志上的題為“Delivery of a BET protein degrader via a CEACAM6-targeted antibody-drug conjugate inhibits tumour growth in pancreatic cancer models”的文章，來自日本的研究者們發(fā)現(xiàn)通過 CEACAM6 靶向抗體藥物偶聯(lián)物遞送 BET 蛋白降解劑可抑制胰腺癌模型中的腫瘤生長。

抗體-藥物偶聯(lián)(ADC)，即抗體與稱為有效載荷的小化合物偶聯(lián)。由于抗體的高選擇性和穩(wěn)定性與有效載荷的細(xì)胞殺傷活性相結(jié)合，可以特異性殺死惡性癌細(xì)胞；同時ADC的另一個關(guān)鍵因素是“旁觀者效應(yīng)”，即靶向遞送后擴(kuò)散的有效載荷對缺乏靶表達(dá)的周圍癌癥或基質(zhì)細(xì)胞的影響，這種效應(yīng)可能對對抗PDAC至關(guān)重要，因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性對預(yù)后有影響。因此，為了改善胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的治療，研究者建立了基于類器官和共培養(yǎng)技術(shù)的篩選系統(tǒng)，并找到了抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)、溴域和外端(BET)蛋白質(zhì)降解物EBET的有效載荷。

研究者選擇癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子6 (CEACAM6，也稱為CD66c)作為ADC靶點(diǎn)，并開發(fā)了一種抗體EBET-conjugated #84.7 (84-EBET)，對表達(dá)CEACAM6的正常細(xì)胞具有最小的反應(yīng)性。84-EBET對各種PDAC類器官具有致死作用，對ceacam6陰性PDAC細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞具有旁觀者效應(yīng)。在小鼠研究中，單次注射84-EBET可在各種pdac患者來源的異種移植物中誘導(dǎo)腫瘤明顯消退，基質(zhì)細(xì)胞的炎癥表型降低，且沒有明顯的體重減輕。聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療或PD-1抗體可誘導(dǎo)更深刻和持續(xù)的消退，而無毒性增強(qiáng)。

綜上，本研究確定了BET蛋白降解物EBET作為PDAC的有效載荷候選物，選擇 CEACAM6/CD66c 作為 ADC 靶標(biāo)并開發(fā)了一種抗體84-EBET，該抗體對表達(dá)CEACAM6的正常細(xì)胞具有最小的反應(yīng)性，對各種PDAC類器官具有致死作用，與標(biāo)準(zhǔn)化療或 PD-1 抗體聯(lián)合使用可誘導(dǎo)更深刻和持續(xù)的消退，且不會增強(qiáng)毒性。這些發(fā)現(xiàn)可能會促進(jìn)更好的PDAC治療的發(fā)展，并為患者帶來希望。

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