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2024年3月14日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志The EMBO Journal上題為“Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation and cell survival in early hypoxia”的研究報(bào)告中，來(lái)自Francis Crick研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了LDHA和GOT1等多種酶類(lèi)系統(tǒng)能將癌細(xì)胞維持在啟動(dòng)狀態(tài)從而在氧氣限制的條件下支持糖酵解過(guò)程的增加和HIF1α的穩(wěn)定，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)有望幫助預(yù)防癌癥對(duì)治療產(chǎn)生耐受性。

細(xì)胞對(duì)氧氣的主要用途就是產(chǎn)生能量，當(dāng)氧氣供應(yīng)水平不足時(shí)，大多數(shù)細(xì)胞能通過(guò)改變所產(chǎn)生蛋白質(zhì)的水平適應(yīng)環(huán)境，并通過(guò)與在正常氧氣水平下的不同過(guò)程來(lái)產(chǎn)生能量，這或許是通過(guò)HIF1α蛋白來(lái)協(xié)調(diào)，其能開(kāi)啟基因的活性。盡管隨著氧氣供應(yīng)水平的降低，HIF1α的水平會(huì)增加，但對(duì)于相關(guān)基因要產(chǎn)生蛋白質(zhì)而言需要大概24小時(shí)，這就會(huì)使得細(xì)胞暴露在一段時(shí)間的低氧狀態(tài)下，且并沒(méi)有明顯的機(jī)制能維持能量的產(chǎn)生。

通過(guò)研究癌細(xì)胞如何利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在剝奪氧氣的三個(gè)小時(shí)內(nèi)，稱之為糖酵解（glycolysis，分解葡萄糖產(chǎn)生能量）的過(guò)程就會(huì)增加。當(dāng)細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于低氧狀態(tài)下時(shí)，HIF1α就會(huì)驅(qū)動(dòng)糖酵解水平增加，然而當(dāng)研究人員對(duì)細(xì)胞進(jìn)行遺傳性修飾來(lái)阻斷制造HIF1α并剝奪氧氣時(shí)，糖酵解過(guò)程仍然會(huì)增加，這就表明，當(dāng)發(fā)生缺氧后就會(huì)出現(xiàn)其它因子也會(huì)支持糖酵解的增加。

糖酵解的速度是由NAD+的水平所控制的，NAD+是一種在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)對(duì)于這一過(guò)程非常必要的小分子，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為L(zhǎng)DHA和GOT1的兩種酶類(lèi)必須協(xié)同作用才能產(chǎn)生足夠的NAD+從而促進(jìn)糖酵解過(guò)程，LDHA和GOT1通常存在于正常的氧氣條件下，因?yàn)檫@項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了其在低氧狀態(tài)下的儲(chǔ)備過(guò)程，這就意味著，一個(gè)生活在正常氧氣條件的細(xì)胞已經(jīng)做好了準(zhǔn)備，其并不需要制造任何新的東西，并且隨時(shí)準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)環(huán)境中氧氣水平的下降。 

研究者還發(fā)現(xiàn)，GOT1的活性能通過(guò)一種特殊機(jī)制幫助HIF1α積累，因此，除了在短時(shí)間內(nèi)支持糖酵解過(guò)程外，GOT1還會(huì)通過(guò)確保強(qiáng)大的HIF1α活性來(lái)影響細(xì)胞對(duì)氧氣限制的長(zhǎng)期適應(yīng)；由于對(duì)療法耐受的癌細(xì)胞很有可能會(huì)在腫瘤深處且無(wú)法獲得血液供給，因此無(wú)法獲得氧氣，因此研究人員指出，抑制LDHA和GOT1或能通過(guò)阻斷其產(chǎn)生能量的能力來(lái)靶向作用這些難以抵達(dá)的癌細(xì)胞。

研究人員通過(guò)阻斷LDHA和GOT1的作用驗(yàn)證了這一想法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比在正常氧氣水平下，抑制這些酶類(lèi)（或單獨(dú)靶向作用一種酶類(lèi)）或能在低氧水平下更有效地殺死癌細(xì)胞；這就強(qiáng)調(diào)了LDHA和GOT1或能作為開(kāi)發(fā)新型療法的潛在靶點(diǎn)，尤其是因?yàn)檎�常氧氣供�?yīng)的細(xì)胞（包括非癌變細(xì)胞）并不會(huì)受到影響，因?yàn)槠洳⒉恍枰�這些酶類(lèi)。

綜上，本文研究結(jié)果表明，在正常氧氣水平下，LDHA和GOT1等多種酶類(lèi)系統(tǒng)能將細(xì)胞維持在啟動(dòng)狀態(tài)從而在氧氣限制的條件下支持糖酵解過(guò)程的增加和HIF1α的穩(wěn)定，而通過(guò)阻斷缺氧細(xì)胞中的這些酶類(lèi)的功能，我們就有望在細(xì)胞適應(yīng)低氧狀態(tài)并變得難以抵達(dá)或?qū)Ο煼óa(chǎn)生耐受性之前靶向作用這些細(xì)胞。

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