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2024年6月12日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上的題為“Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的研究報(bào)告中，來自范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，稱之為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞在肥胖與癌癥之間復(fù)雜相互關(guān)系中發(fā)揮著意想不到的作用。

肥胖作為僅次于吸煙的可調(diào)控癌癥風(fēng)險(xiǎn)因子，其會(huì)增加腫瘤中巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)頻率并誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1的表達(dá)，肥胖既增加了癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但又似乎提升了對(duì)免疫療法的正面反應(yīng)，這就是所謂的“肥胖悖論”。為了探究這一現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)深入分析了肥胖對(duì)癌癥進(jìn)程的影響，并聚焦于其在免疫療法反應(yīng)中所扮演的雙重角色。

實(shí)驗(yàn)中小鼠模型的數(shù)據(jù)顯示，肥胖小鼠與瘦小鼠腫瘤中提取的巨噬細(xì)胞存在顯著差異。盡管PD-1傳統(tǒng)上被認(rèn)為是T細(xì)胞上的免疫治療靶標(biāo)，但研究卻發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腫瘤衍生的巨噬細(xì)胞異常高表達(dá)了PD-1，且該蛋白直接作用于巨噬細(xì)胞，抑制了它們的正常功能。使用免疫療法藥物抑制PD-1，成功激活了腫瘤周邊的巨噬細(xì)胞，包括增強(qiáng)了它們激發(fā)T細(xì)胞抗癌能力。盡管當(dāng)前癌癥免疫療法的焦點(diǎn)多集中于直接殺傷癌細(xì)胞的T細(xì)胞，但巨噬細(xì)胞作為調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的關(guān)鍵角色，其重要性不容忽視。

在來自腎癌患者的腫瘤樣本中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞，更引人注目的是，在進(jìn)行體重管理、體重減輕10%的子宮內(nèi)膜癌患者中，其腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的PD-1表達(dá)水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這一發(fā)現(xiàn)間接提示通過體重管理可能影響巨噬細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而影響腫瘤發(fā)展和對(duì)治療的響應(yīng)。

肥胖患者腫瘤內(nèi)富含表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞，PD-1表達(dá)增多抑制了巨噬細(xì)胞的監(jiān)控功能，繼而阻礙了殺傷性T細(xì)胞的活性，促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)，提高了肥胖者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然而，針對(duì)PD-1的免疫療法通過阻斷這一途徑，理論上能激活這些巨噬細(xì)胞，提高治療響應(yīng)率。當(dāng)前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅在少數(shù)患者中展現(xiàn)出有效療效（約20%-30%）。因此，科學(xué)家致力于尋找提升免疫療法效果的途徑，特別是在肥胖這一特殊條件下，可能存在著提升療效的機(jī)會(huì)。

深入解析這些生物過程，將為優(yōu)化免疫療法提供寶貴線索。此外，監(jiān)測(cè)腫瘤中表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞比例，可能成為預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法響應(yīng)程度的有效生物標(biāo)志物——比例越高，預(yù)示著潛在的治療反應(yīng)可能越佳。

綜上，本研究揭示了肥胖相關(guān)的代謝及炎癥信號(hào)如何促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)PD-1，這一機(jī)制不僅損害了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的監(jiān)控，增加了癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但也意外地為肥胖患者使用PD-1免疫療法提供了更積極的治療前景，這一發(fā)現(xiàn)，無疑為改善免疫治療效果和精準(zhǔn)識(shí)別最適宜治療人群開辟了新的研究方向。

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