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2024 年 5 月 31 日，一篇發(fā)表在Gut期刊上的題為“Targeting MYC effector functions in pancreatic cancer by inhibiting the ATPase RUVBL1/2”的論文，來(lái)自基爾大學(xué)生物化學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)RUVBL1是 MYC 建立致癌和免疫逃避基因表達(dá)所必需的， 并提出了UVBL1/2 復(fù)合物可能使胰腺癌對(duì)免疫療法敏感的藥物策略。 

致癌基因MYC 轉(zhuǎn)錄因子家族包括 c-MYC（以下稱(chēng)為 MYC）、NMYC 和 LMYC等，大多數(shù)腫瘤的 MYC 表達(dá)失調(diào)是由各種機(jī)制引起的，包括體細(xì)胞基因擴(kuò)增和易位、增加 MYC 蛋白穩(wěn)定性的突變以及增強(qiáng) MYC 轉(zhuǎn)錄的上游通路的改變。MYC高表達(dá)與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系是因果關(guān)系，因?yàn)樾∈竽Ｐ椭?MYC 的外源表達(dá)會(huì)啟動(dòng)或加速腫瘤發(fā)展，失調(diào)的 MYC 表達(dá)會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，并使已建立的腫瘤對(duì)其“上癮”，因?yàn)槌聊�外源�?MYC 會(huì)不可逆地消滅腫瘤細(xì)胞。但由于MYC 的促癌功能是通過(guò)與其他蛋白結(jié)合來(lái)傳遞的，因此很難直接靶向 MYC。

研究者利用質(zhì)譜法確定了哪些蛋白與 MYC 結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了 90 種蛋白。然后，他們對(duì)這90種結(jié)合搭檔中的每一種進(jìn)行了研究，以確定哪一種對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有重要作用。為此，他們構(gòu)建了一種系統(tǒng)，利用該系統(tǒng)可在基因水平上讓其中的每種蛋白的表達(dá)被關(guān)閉。這一篩選在體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞和胰腺癌（PDAC）動(dòng)物模型中進(jìn)行，在動(dòng)物模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)具有決定性意義。

經(jīng)過(guò)MYC結(jié)合搭檔比較研究后發(fā)現(xiàn)，他們篩選的最好結(jié)合搭檔是蛋白R(shí)UVBL1 和 RUVBL2，隨后研究者在細(xì)胞培養(yǎng)物中對(duì)它進(jìn)行了更仔細(xì)的分析。研究者使用動(dòng)物模型來(lái)測(cè)試關(guān)閉 RUVBL1/2  是否真地會(huì)減緩腫瘤生長(zhǎng)，或者現(xiàn)有腫瘤是否會(huì)消退。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RUVBL1蛋白的缺失最能限制胰腺癌細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)，關(guān)閉 RUVBL1 能顯著縮小胰腺腫瘤的大小，并使免疫細(xì)胞遷移到腫瘤內(nèi)。這項(xiàng)新的研究證實(shí)只有極少數(shù) MYC結(jié)合搭檔對(duì)胰腺癌的進(jìn)展非常重要，其中之一就是蛋白R(shí)UVBL1。

來(lái)自人類(lèi)腫瘤的數(shù)據(jù)證實(shí)了這種蛋白在胰腺癌中的重要性。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，與正常健康組織相比，腫瘤中的RUVBL1蛋白水平升高，它與 MYC 的表達(dá)水平一致。研究者猜測(cè)，靶向MYC-RUVBL1軸的藥物可能使胰腺腫瘤易受免疫療法的影響。

綜上，致癌 MYC 表達(dá)使細(xì)胞依賴(lài)于 RUVBL1/2 復(fù)合物的活性，急性消耗或抑制 RUVBL1 會(huì)引發(fā)免疫浸潤(rùn)并根除小鼠的胰腺腫瘤，將 RUVBL1 確定為 MYC 驅(qū)動(dòng)的 PDAC 腫瘤的靶點(diǎn)，為我們開(kāi)辟了一種治療胰腺癌的新策略。

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