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當(dāng)癌癥發(fā)生時，身體激活T細(xì)胞旨在清除癌細(xì)胞。腫瘤形成一種抑制T細(xì)胞功能的環(huán)境。在這種環(huán)境中，腫瘤浸潤T細(xì)胞將PD-1蛋白運送至它的細(xì)胞表面上。它在活性上發(fā)生下降，隨后遭受功能衰竭。
免疫系統(tǒng)能夠破壞癌細(xì)胞，但有時，癌細(xì)胞能夠適應(yīng)和發(fā)生突變，從而有效地免受免疫系統(tǒng)破壞。經(jīng)進(jìn)化后阻止免疫系統(tǒng)破壞的機制之一是功能性沉默效應(yīng)T細(xì)胞，即T細(xì)胞功能衰竭（T cell exhaustion），這一過程主要是由PD-1、TIM-3和LAG-3等免疫檢查點分子介導(dǎo)的。
諸如抗PD-1單抗和抗CTLA-4單抗之類的免疫檢查點抑制劑取得的近期突破和令人鼓舞的臨床結(jié)果表明通過免疫激活控制癌癥具有巨大的潛力。免疫檢查點抑制劑在幾種類型的癌癥中展示出顯著的臨床益處，從而導(dǎo)致它們在臨床實踐中獲得廣泛應(yīng)用。
抗PD-1單抗是這類藥物中最具代表性的藥物。然而，理解癌癥中T細(xì)胞功能衰竭的生物學(xué)機制和臨床意義一直充滿挑戰(zhàn)。在一項新的研究中，來自韓國科學(xué)技術(shù)院（KAIST）和蔚山大學(xué)的研究人員報道了肝細(xì)胞癌（HCC）中的T細(xì)胞功能衰竭的異質(zhì)性及其在潛在的臨床意義。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年12月的Gastroenterology期刊上，論文標(biāo)題為“Association Between Expression Level of PD1 by Tumor-Infiltrating CD8+ T Cells and Features of Hepatocellular Carcinoma”。論文通信作者為韓國科學(xué)技術(shù)院的Su-Hyung Park博士和韓國蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Shin Hwang博士。
這些研究人員揭示出在肝細(xì)胞癌中，異質(zhì)性的T細(xì)胞功能衰竭狀態(tài)是由CD8+ T細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平差異決定的。他們發(fā)現(xiàn)相比于那些PD-1低表達(dá)的腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞（PD1-low CD8+ TIL），來自肝細(xì)胞癌患者的PD-1高表達(dá)的腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞（PD1-high CD8+ TIL）在功能上受損，并且表達(dá)其他的免疫檢查點受體，比如TIM-3和/或LAG3。
再者，基于這些結(jié)果，這些研究人員根據(jù)PD1-high CD8+ TIL的存在與否確定了兩個不同的肝細(xì)胞癌患者亞組。他們發(fā)現(xiàn)具有PD1-high CD8+ TIL的肝細(xì)胞癌患者與更具侵襲性的生物腫瘤特征和生物標(biāo)志物相關(guān)，從而可預(yù)測這些患者對抗PD-1治療作出的反應(yīng)。此外，他們證實僅具有PD1-high CD8+ TIL的肝細(xì)胞癌患者具有表達(dá)多種免疫檢查點受體的腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞，這些受體可通過聯(lián)合使用多種免疫檢查點阻斷進(jìn)一步加以重新激活。
Park說，“這項研究鑒定的對肝細(xì)胞癌患者的新分類可用作一種預(yù)測當(dāng)前的癌癥免疫治療（抗PD-1治療）反應(yīng)的生物標(biāo)志物�！彼�表示，他們將繼續(xù)開展針對各種類型癌癥中的T細(xì)胞功能衰竭和激活的研究，這可能讓人們更好地了解T細(xì)胞對癌癥的反應(yīng)，從而為未來的癌癥免疫治療提供證據(jù)，以實現(xiàn)延長癌癥患者存活的最終目標(biāo)。
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