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在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)、匹茲堡大學(xué)、中國(guó)福建醫(yī)科大學(xué)、浙江大學(xué)和西班牙納瓦拉大學(xué)的研究人員提出隨著癌癥免疫治療臨床試驗(yàn)的數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎行事，這是因?yàn)槲覀冃枰^續(xù)更好地理解這些新治療靶點(diǎn)的生物學(xué)特性。相關(guān)研究結(jié)果于2018年12月20日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”。
世界各地的科學(xué)家們一直在努力開發(fā)能夠釋放免疫系統(tǒng)抗癌能力的療法。在這些免疫療法中，最為成功的是靶向PD-1/PD-L1分子通路的免疫療法，它們已為很多患上肺癌和其他類型的腫瘤的患者帶來(lái)了希望。
作為論文通訊作者的Lieping Chen博士是研究PD-1/PD-L1通路的先驅(qū)。他提醒道，一些免疫治療研究在沒有堅(jiān)實(shí)的基本生物學(xué)理解基礎(chǔ)的情況下就進(jìn)入藥物開發(fā)階段，這會(huì)偏離正軌。
Chen指出，一個(gè)典型的例子就是LAG-3分子。與PD-1一樣，LAG-3蛋白存在于免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞表面上，腫瘤可以利用它來(lái)保護(hù)自己免受T細(xì)胞攻擊。大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為一種名為MHC-II的表面蛋白是癌細(xì)胞用來(lái)結(jié)合LAG-3分子從而降低T細(xì)胞活性的主要“配體”分子，因此靶向MHC-II將有助于激活T細(xì)胞的抗癌能力。
然而，Chen博士及其團(tuán)隊(duì)證實(shí)MHC-II在LAG-3免疫抑制中發(fā)揮的主要作用實(shí)際上是由一種稱為FGL1的蛋白來(lái)完成的。
Chen說(shuō)，盡管制藥公司已將阻斷MHC-II的LAG-3抑制劑加入到幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，但是這些藥物的表現(xiàn)并不好。他補(bǔ)充道，“這個(gè)完整的LAG-3通路要比之前認(rèn)為的復(fù)雜得多。FGL1是LAG-3免疫抑制的一個(gè)主要配體，因此僅設(shè)計(jì)阻斷MHC-II配體的LAG-3藥物可能會(huì)有問(wèn)題�！盋hen的實(shí)驗(yàn)室在1999年發(fā)現(xiàn)了PD-L1，并且首次開發(fā)出用于癌癥免疫治療的抗PD-L1/PD-1抗體。
通過(guò)查閱科學(xué)文獻(xiàn)，Chen和他的同事們發(fā)現(xiàn)MHC-II是實(shí)現(xiàn)LAG-3免疫抑制的主要配體的證據(jù)少得可憐。為了確定到底是何種機(jī)制在起作用，Chen團(tuán)隊(duì)利用他們開發(fā)出的“Receptor Array”系統(tǒng)，首先研究了LAG-3是否與其他的配體結(jié)合，其中這種系統(tǒng)能夠單獨(dú)地產(chǎn)生幾乎所有的人類細(xì)胞膜蛋白，隨后分析這些蛋白如何與其他的分子相互作用。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)首次清晰地表明LAG-3與FGL1蛋白結(jié)合。
隨后在利用小鼠模型開展的研究中，這些研究人員證明不論是通過(guò)基因工程，還是利用抗體藥物移除FGL1都會(huì)增加T細(xì)胞的活性。此外，這些小鼠經(jīng)常慢慢地患上輕度的自身免疫疾病。這兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明這種蛋白確實(shí)會(huì)抑制T細(xì)胞活性。再者，在小鼠癌癥模型中，阻斷FGL1/LAG-3相互作用增強(qiáng)了T細(xì)胞活性并減緩了腫瘤生長(zhǎng)。
接下來(lái)，Chen團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FGL1在多種人類癌癥（包括肺癌和黑色素瘤）中具有驚人的高水平。他們還發(fā)現(xiàn)，這些癌癥患者血液中較高水平的FGL1與預(yù)后不良和對(duì)抗PD-1/PD-L1療法產(chǎn)生抵抗性存在關(guān)聯(lián)。
Chen說(shuō)，簡(jiǎn)而言之，“在我們能夠開發(fā)有效的LAG-3癌癥免疫治療藥物之前，我們需要關(guān)注FGL1/LAG-3相互作用的基本性質(zhì)�！�
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