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2019年8月，國產(chǎn)藥品中，共有13個1類化藥和11個1類生物制品獲批臨床，這些新藥靶點覆蓋PD-1、PD-L1、 JAK、 BTK、IDH1/2、PCSK9、IL-17A等多個熱門靶點，筆者將詳細為您解說。

1類化藥臨床審批概況

2019年8月，共有12個中國1類化藥獲得NMPA的臨床試驗默示許可，具體信息如下表所示：

（資料來源：CDE）

1、WXSH0024膠囊

WXSH0024由步長制藥子公司山東丹紅制藥研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療神經(jīng)病理性疼痛。

2、鹽酸杰克替尼乳膏

鹽酸杰克替尼乳膏由蘇州澤璟生物研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗。

鹽酸杰克替尼乳膏是首個JAK抑制劑的外用乳膏劑型，用于治療輕中度特應性皮炎和輕中度斑禿，這也是繼輝瑞的PF-06651600之后，國內(nèi)第二款獲批臨床的斑禿治療新藥。杰克替尼屬于氘代JAK抑制劑，氘代原研藥是吉利德的Momelotinib（代號：CYT387），專利于2035年到期。

日前，央視財經(jīng)有報道稱，全球范圍內(nèi)大約有1.47億斑禿患者，中國大約有400萬。但與巨大患者人群不匹配的是，目前為止并沒有治療斑禿的通用療法，F(xiàn)DA也沒有批準任何治療斑禿的藥物。

澤璟制藥被認為是繼Concert與Auspex（2015年被仿制藥巨頭TEVA收購）之后的全球第三大氘代藥物公司。2019年6月10日，上交所受理澤璟生物的科創(chuàng)板上市申請。澤璟是科創(chuàng)板申報以來，第一家采用"第五套上市標準"進行申報的公司。

3、ICP-022片

ICP-022是諾誠健華具有全球自主知識產(chǎn)權的1類創(chuàng)新藥，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，聯(lián)合重組人源化II型CD20單克隆抗體MIL62注射液治療復發(fā)/難治CD20+B細胞淋巴瘤。2019年5月通過FDA臨床審評，將在美國開展臨床研究，是諾誠健華首個在美國開展臨床試驗的創(chuàng)新藥物。

ICP-022是具特異選擇性的BTK抑制劑，用于治療腫瘤及自身免疫性疾病，目前在中國開展多中心、多適應癥的臨床II期研究，初步結果顯示了良好的安全性和療效。

4、SYHA1801膠囊

SYHA1801是石藥研發(fā)的新型小分子激酶抑制劑，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療晚期實體瘤。

臨床前研究顯示，該產(chǎn)品具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性和良好的安全性，極有希望在臨床研究中展現(xiàn)出良好的抗癌治療效果，目前全球尚無同類產(chǎn)品上市。

5、迪拓賽替片

迪拓賽替由開拓藥業(yè)研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療晚期實體腫瘤。

迪拓賽替為新型mTORC1/mTORC2抑制劑。PI3K/AKT/mTOR信號通路參與細胞增殖、分化、凋亡和營養(yǎng)等多種細胞功能的調(diào)節(jié)，是腫瘤細胞中最常見的被激活的致癌信號通路，并在臨床上被證明是多種癌癥產(chǎn)生耐藥性或轉移的重要機制。根據(jù)開拓藥業(yè)公告，目前在全球范圍內(nèi)尚未有第二代mTOR抑制劑上市。

6、海曲泊帕乙醇胺片

海曲泊帕乙醇胺是恒瑞研發(fā)的1類新藥，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療腫瘤化療所致血小板減少癥。

海曲泊帕乙醇胺是一種口服吸收的小分子非肽類促血小板生成素受體（TPO-R）激動劑，是在艾曲泊帕（商品名：Promacta/瑞弗蘭）結構上進行了一系列修飾得到的具有自主知識產(chǎn)權的高選擇性TPO-R激動劑。恒瑞于2011年5月首次申請海曲泊帕乙醇胺的臨床，2019年6月再次申請臨床，該品種可能成為恒瑞下一個申報上市的藥物。

目前，全球共有4個TPO-R激動劑TPO-RA類藥物上市。

7、注射用甲氧依托咪酯鹽酸鹽

甲氧依托咪酯由力思特研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗。

甲氧依托咪酯屬于咪唑類短效靜脈全身麻醉藥。其分子結構與依托咪酯相似，僅針對依托咪酯的酯側鏈進行修飾，保留了依托咪酯的優(yōu)點（起效迅速、恢復迅速、治療指數(shù)大、循環(huán)穩(wěn)定、對呼吸系統(tǒng)影響�。�，相對于依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)抑制作用較輕，兼具依托咪酯和丙泊酚的優(yōu)點。該產(chǎn)品適用于全身麻醉的誘導，也可用于短小外科手術及診斷性檢查時的鎮(zhèn)靜或用于重癥監(jiān)護患者的鎮(zhèn)靜。

8、HMPL-306片

HMPL-306由和記黃埔研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療伴有IDH1和/或IDH2突變的血液腫瘤和實體腫瘤。

HMPL-306是一種新型小分子異檸檬酸脫氫酶-1/2（IDH1/2）抑制劑，目前全球僅有兩款靶向IDH新藥獲得FDA批準，均用于治療白血病。首款IDH2抑制劑Enasidenib由Agios Pharmaceuticals與新基研發(fā)，于2017年8月被FDA批準治療IDH2突變患者的復發(fā)性AML。首款IDH1抑制劑Ivosidenib也是由Agios Pharmaceuticals開發(fā)，于2018年7月獲得FDA批準治療攜帶易感IDH1突變的成人復發(fā)或難治性急性髓系白血病（R/R AML）。

中國目前尚無靶向IDH抑制劑獲批上市。2019年7月，Agios Pharmaceuticals合作伙伴基石宣布IDH1抑制劑Ivosidenib在中國啟動注冊性I期試驗獲批，治療攜帶IDH1基因突變的R/R AML患者。

9、TERN-201膠囊

TERN-201由拓臻生物研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

TERN-201屬于氨基脲敏感胺氧化酶（SSAO）抑制劑，最初由禮來研發(fā)，2018年，拓臻與禮來簽訂開發(fā)、制造和商業(yè)化TERN-201治療NASH的全球獨家協(xié)議。在2019上半年于維也納舉行的國際肝臟大會（International Liver Congress?2019）上，拓臻生物發(fā)表了TERN-201臨床前研究數(shù)據(jù)，顯示其在NASH嚙齒類動物模型中顯著改善肝臟NAS評分和纖維化。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝�。∟AFLD）的重癥類型，由肝臟中脂肪過量堆積所致。NASH與慢性肝臟炎癥和肝細胞損傷有關，可導致纖維化、肝硬化，最終導致肝癌或肝功能衰竭。全球NAFLD和NASH發(fā)生率正快速上升，與肥胖發(fā)生率攀升有關。目前全球還沒有獲批用于治療NASH的藥物。

10、ASC18片

ASC18由歌禮研發(fā)，是歌禮第4個治療丙肝的藥物，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗。

歌禮的第1個丙肝藥達諾瑞韋（商品名：戈諾衛(wèi)）于2018年6月獲批上市，第2個丙肝藥拉維達韋上市申請于2018年8月被納入優(yōu)先審評，第3個丙肝藥ASC21于2019年3月獲批臨床。

11、注射用FL058

FL058由齊魯制藥研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療復雜性腹腔感染（與甲硝唑聯(lián)用）、復雜性尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎及呼吸機相關肺炎。

12、TL118膠囊

TL118由蘇州韜略研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤。

TRK基因融合是一種染色體改變，當NTRK1/2/3這3種基因與其他基因發(fā)生融合時，就會導致構象異常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）產(chǎn)生，激活特定類型腫瘤細胞增殖相關的信號通路，進而誘發(fā)NTRK基因融合的惡性腫瘤。NTRK基因融合的發(fā)生與腫瘤的發(fā)病位置無關，與年齡無關，可見于多種實體瘤類型中，包括胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌等。

目前，全球上市的同樣用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個，分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準上市）。

13、SAL092片

SAL092是信立泰研發(fā)的小分子PCSK9抑制劑，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者。

值得一提的是，信立泰的SAL092屬于小分子抑制劑，與其他藥企研發(fā)的PCSK9單抗相比較，具備價格優(yōu)勢。

PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細胞凋亡調(diào)節(jié)轉化酶，不但參與肝臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡，還能通過降低肝細胞上LDLR的數(shù)量，影響 LDL內(nèi)化，使血液中LDL不能清除，從而導致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關，是他汀類藥物之后公認的最有效的降脂靶點。

全球目前共批準上市了2款PCSK9抑制劑，分別是安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。

1類生物藥臨床審批概況

2019年8月，共有11個中國1類生物藥獲得NMPA的臨床試驗默示許可，具體信息如下表所示：

（資料來源：CDE）

1、SHR-1704注射液

SHR-1704屬于CD40單抗。CD40是一種關鍵的免疫共刺激受體，存在于免疫系統(tǒng)中抗原提呈細胞（APC）的表面，在先天性免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)機制的激活中起著關鍵作用，被認為是免疫腫瘤學中一個新穎的靶點。

國內(nèi)同靶點在研的有諾華的全人源單抗Iscalimab，Iscalimab通過阻止CD40通路信號傳導和CD40+細胞類型的激活，有望成為治療實體器官和相關自身免疫疾病的新療法。在國內(nèi)已獲批臨床，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎。

2、SHR-1316注射液

SHR-1316是PD-L1單抗，除了恒瑞，科倫、復星等也在布局，目前國內(nèi)尚無PD-L1上市。

3、注射用卡瑞利珠單抗和重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液

卡瑞利珠屬于PD-1單抗，于2019年5月獲批上市，此次是申請鱗狀非小細胞肺癌、鼻咽癌以及食管鱗癌患者的一線治療，關于這個的研究報道太多，筆者不再贅述。

重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液是三生國健研發(fā)的PD-1單抗，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療晚期實體瘤。

4、重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液和重組人源化抗IL-17A單克隆抗體注射液

這兩款藥物分別由三生國健和上海君實研發(fā)，分別于2019年5月、6向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗。

IL-17A屬于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一種，在促進銀屑病、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應中的炎癥狀態(tài)起重要作用。全球目前有2款IL-17A單抗上市，分別是諾華的Secukinumab（商品名：Cosentyx）和禮來的Ixekizumab（商品名：Taltz）。

Secukinumab是全球首個上市的IL-17A單抗，于2015年1月獲FDA批準上市，2019年4月獲NMPA批準，2018年銷售額接近30億美元，獲批適應癥有斑塊狀銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、頭皮銀屑病、膿皰型銀屑病、強直性脊柱炎等。Ixekizumab于2016年3月獲FDA批準，2018年銷售額為9.38億美元，已獲批適應癥包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病等。

5、IBI306

IBI306是信達生物研發(fā)的PCSK9單抗，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥。

6、IBI315

IBI315是國內(nèi)首個PD-1/HER2雙特異性抗體，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，該品種是信達與韓美藥業(yè)合作的項目。

7、重組人源化單克隆抗體MIL62注射液

MIL62由北京天廣實生物研發(fā)，是利妥昔單抗與阿托珠單抗的優(yōu)效產(chǎn)品（me-better）。MIL62是巖藻糖敲除的第三代aCD20抗體，體外藥效學證明有效于進口產(chǎn)品美羅華，100%巖藻糖敲除，優(yōu)于GA101僅50%敲除水平。此次臨床試驗申請是聯(lián)合北京諾誠健華的BTK抑制劑ICP-022片，治療復發(fā)/難治CD20+B細胞淋巴瘤，具體信息見上文。

8、注射用RC98

RC98由榮昌生物研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于治療實體瘤。

9、注射用STSP-0601

STSP-0601是舒泰神研發(fā)的凝血因子X激活劑，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗申請，2019年8月被默認許可臨床試驗，用于伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治療。

STSP-0601可以特異性地激活FX，使活性部位充分暴露生成FXa，F(xiàn)Xa進而與損傷部位激活的血小板、FVa以及鈣離子形成凝血酶原復合物，從而增加凝血酶生成量達到出血患者止血的目的。