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  全國人民代表大會8月26日晚間公布了期待已久的新修訂《藥品管理法》。新版《藥品管理法》專設第三章“藥品上市許可持有人”，對持有人的條件、權利、義務、責任等做出了全面系統(tǒng)的規(guī)定。

  2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議通過授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人（MAH）制度試點。之后，MAH制度試點在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省（市）落地開展，原計劃在2018年11月4日截止。不過到了2018年10月26日，第十三屆全國人民代表大會常務委員會第六次會議決定將MAH制度試點工作的3年期限延長1年，即到2019年11月4日截止。

  2019年8月2日，國家藥品監(jiān)督管理局也宣布藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫上線，指出截至2019年7月底，共納入上市許可持有人品種3239個（以藥品批準文號計），上市許可持有人主體156個。記者梳理發(fā)現(xiàn)，其中的絕大多數(shù)MAH品種是仿制藥以及一些文號較早的老品種。這些品種的“持證人”與“生產者”分開，更像是傳統(tǒng)消費品行業(yè)的一種代工模式，主要解決原有企業(yè)的產能模式。

  在MAH試點3年多之后，藥品上市許可持有人被正式寫進醫(yī)藥產業(yè)的“上位法”——《藥品管理法》。 根據(jù)【國辦發(fā)〔2016〕41號文】的文件精神，開展藥品上市許可持有人制度試點是藥品審評審批制度改革的一項重要內容，對于鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質量具有重要意義。本文主要帶大家回顧一下，參與藥品上市許可持有人制度試點的10個創(chuàng)新藥品種最新進展。

  百濟神州：替雷利珠單抗注射液

  百濟神州與勃林格殷格翰（BI）的合作始于2014年，后者是首批試點品種唯一一家跨國藥企。BI主要是為百濟神州自主研發(fā)的免疫腫瘤新藥的臨床試驗提供生物制藥的生產。MAH制度試行后，BI獲批試點的品種是百濟神州的PD-1單抗產品替雷利珠單抗注射液。

  2018年9月6日，百濟神州/勃林格殷格翰遞交的替雷利珠單抗注射液的首個上市申請（治療復發(fā)/難治性經典型霍奇金淋巴瘤）獲得CDE受理，目前正處在審評審批中。今年6月，CDE受理了替雷利珠單抗用于治療先前接受過治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者的新適應癥上市申請。

  和記黃埔：呋喹替尼原料藥

  2018年9月5日，國家藥品監(jiān)督管理局批準和記黃埔醫(yī)藥轉移性結直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊上市。呋喹替尼膠囊快速獲批上市，也得益于國家藥監(jiān)部門制定MAH試點制度。

  2016年7月，上海市藥品監(jiān)督管理局開始全力推進MAH制度改革試點落地。同年10月，呋喹替尼膠囊進入上海市藥監(jiān)局MAH制度試點品種名單。MAH制度出臺大大縮短了藥物上市時間及藥企投入。

  呋喹替尼進行工藝研發(fā)時，在我國尚未出臺MAH制度。當時和記黃埔醫(yī)藥委托CMO公司合全藥業(yè)進行生產。雙方的合作始于2011年，合作范圍全方位涵蓋了從臨床各個階段到商業(yè)化的中間體和原料藥（API）的工藝開發(fā)及生產，以及臨床制劑的研發(fā)和生產。

  當研究不斷收獲積極臨床數(shù)據(jù)后，和記黃埔醫(yī)藥也面臨著一個比較緊迫的問題——要不要建立自己的生產工廠？在沒有MAH制度保證時，新藥獲批生產上市的證書會批給CMO公司，這對于創(chuàng)新藥原研企業(yè)來說風險相當大。

  公開信息顯示：和記黃埔醫(yī)藥作為持有人，做自己最拿手的工藝和制劑開發(fā)工作；合全藥業(yè)幫助和記黃埔醫(yī)藥完成工藝優(yōu)化、工藝驗證和上市報批，并于2018年6月順利通過了NMPA對該項目上市申請的藥品生產注冊動態(tài)核查和GMP認證的聯(lián)合檢查。 在獲得GMP認證后，和記黃埔醫(yī)藥已在蘇州設立了工廠，并配備了一整套制劑生產設施，負責生產供應呋喹替尼膠囊。

  歌禮制藥：達諾瑞韋鈉片

  2018年6月8日，歌禮制藥抗丙肝1類創(chuàng)新藥達諾瑞韋獲得NMPA批準上市。合全藥業(yè)也因此成為中國MAH試點開展以來首個支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。

  合全藥業(yè)與歌禮制藥的合作始于2012年。合全助力歌禮制藥成功地完成了達諾瑞韋原料藥的工藝優(yōu)化、工藝驗證和臨床報批，并于2017年12月順利通過了國家藥品監(jiān)督管理局對該項目上市申請的藥品生產注冊動態(tài)核查和GMP認證的聯(lián)合檢查。

  華領醫(yī)藥：HMS5552片

  2017年3月27日，華領醫(yī)藥全球原創(chuàng)葡萄糖激酶激活劑HMS5552獲得NMPA批準，進入“藥品上市許可持有人”項目行列。

  華領醫(yī)藥稱，將聯(lián)合藥明康德、合全藥業(yè)和上海迪賽諾，研發(fā)糖尿病新藥的生產和制劑工藝和產業(yè)化技術，支持HMS5552片于2020年在中國首發(fā)上市，造福中國1.2億糖尿病患者。目前HMS5552片正處在III期臨床試驗階段。

  再鼎醫(yī)藥：ZL2303鹽酸鹽

  2015年11月，再鼎醫(yī)藥獲得Olmutinib（研發(fā)代號ZL2303）中國地區(qū)(包括香港和澳門)的研發(fā)、生產及商業(yè)化權利。2016年5月再鼎醫(yī)藥向CFDA提交臨床申請(1.1類化藥)，研發(fā)代碼為ZL-2303，并交由凱萊英代工。

  Olmutinib（ZL2303）最初由韓美制藥研發(fā)，于2016年獲韓國食品藥品安全部(MFDS)批準上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑，用于治療晚期或轉移性T790M突變陽性NSCLC。

  2016年9月30日，韓國食品醫(yī)藥品安全處發(fā)布稱，Olmutinib在臨床實驗過程中導致兩名患者因嚴重副作用死亡。從韓美藥品獲得該藥技術轉讓的德國生物企業(yè)勃林格殷格翰也放棄了該藥的全球市場商業(yè)化。醫(yī)藥魔方申報數(shù)據(jù)庫顯示，ZL-2303在中國的臨床申報已經終止。

  綠谷制藥：甘露寡糖二酸膠囊

  甘露寡糖二酸（GV-971）是由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海藥企聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥的新藥。綠谷制藥已于2018年10月16日在中國遞交新藥上市申請，并計劃在未來進行全球臨床試驗。

  綠谷醫(yī)藥作為“藥品上市許可持有人”，已經在遼寧本溪建成了年產38噸的GV-971原料生產車間。

  開拓藥業(yè)：普克魯胺

  2016年11月，東曜藥業(yè)與開拓藥業(yè)宣布雙方簽訂了藥品委托研究與生產合同，開拓藥業(yè)委托東曜藥業(yè)進行一項1.1類靶向新藥普克魯胺的研究開發(fā)與生產。

  普克魯胺是一款治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)藥物，持證方是開拓藥業(yè)，而生產方是東曜藥業(yè)。不過東曜藥業(yè)只是制劑的生產方，開拓藥業(yè)對于普克魯胺的API生產是外包給了海門慧聚藥業(yè)。目前，普克魯胺正處在III期臨床試驗階段。

  浙江醫(yī)藥：蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液

  蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、太景醫(yī)藥研發(fā)（北京）有限公司。該品種為新型無氟喹諾酮藥物，能有效對抗日益泛濫的多種超級細菌,包括抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥細菌、AB菌等。

  2017年3月27日，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑經原CFDA批準取得了藥品上市許可持有人文號，這是我國藥品上市許可持有人制度試點實施以來，獲批的首個創(chuàng)新藥。

  海和藥物：谷美替尼原料及制劑

  谷美替尼（SCC244）是基于cMet這一新型激酶靶點的原創(chuàng)新藥，上海海和藥物是谷美替尼的申請方及持證人。

  該品種為2016年9月申報藥品上市許可持有人制度改革試點品種，浙江車頭制藥股份有限公司是谷美替尼原料藥的生產商，上海綠谷制藥有限公司是谷美替尼制劑的生產商。目前該品種正處于I/II期臨床試驗階段。

  康德藥業(yè)：丹龍口服液

  2017年9月6日，浙江康德藥業(yè)申報的丹龍口服液經NMPA批準取得了新藥生產批件，同時該公司獲得藥品上市許可持有人，可自行生產該品。

  公開消息顯示，這是我國實施藥品上市許可持有人制度試點工作以來，發(fā)放的首個中藥新藥上市許可持有人文號。該品種的前身是江蘇省人民醫(yī)院的院內制劑（研究和臨床實踐總結出來的臨床經驗方）。

  后記

  從上述品種中，我們發(fā)現(xiàn)通過試點MAH制度的品種，有不少已經成功獲批上市，也有的還處在臨床試驗階段。隨著MAH制度被寫進行業(yè)大法，未來MAH制度在未來會成為常態(tài)。

  越來越多的生產經營活動將以CMO方式進行，安全風險增加不可避免，跨區(qū)域、全球化、多點委托等商業(yè)新模式將應運而生，這都倒逼管理水平和方式持續(xù)更新提升，更專業(yè)、更精準、更主動地監(jiān)管將是大勢所趨。

  同時新修訂的《藥品管理法》也明確了藥品上市許可持有人在藥品生命全周期管理中的重要責任，比如說藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質量全面負責。