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隨著首款PD-L1單抗前幾天正式在中國上市，國內(nèi)目前免疫藥物主要有PD-1單抗和PD-L1單抗兩大類。大家可能覺得，這兩種藥物其實是針對同一免疫通路的兩個端點，機(jī)制上似乎是一致的。其實不然，兩者之間存在著一定的區(qū)別，無論是在藥物設(shè)計、作用機(jī)制到臨床療效，甚至耐藥處理上都有不同之處。在喜迎首個PD-L1單抗“I”藥（英飛凡）上市之際，今天就全面給大家分析PD-1與PD-L1之間的不同。

什么是PD-1/PD-L1?

在介紹兩者差異之前，先來簡單了解一下PD-1/PD-L1單抗的作用機(jī)理。PD-1-PD-L1通路是抑制免疫反應(yīng)的信號通路。腫瘤細(xì)胞非常聰明，會表達(dá)PD-L1來與淋巴細(xì)胞表面的PD-1發(fā)生結(jié)合，從而抑制淋巴細(xì)胞對腫瘤的殺傷，實現(xiàn)了“免疫逃逸”。PD-1/PD-L1單抗就是分別作用于腫瘤細(xì)胞上PD-L1或淋巴細(xì)胞上PD-1位點，阻止兩者相互結(jié)合，激活免疫細(xì)胞殺傷腫瘤。

1.結(jié)合結(jié)構(gòu)有區(qū)別；

阻斷能力不同

當(dāng)K藥（Keytruda）、O藥（Opdivo）與PD-1形成復(fù)合物時，PD-1的構(gòu)象發(fā)生了較大改變，導(dǎo)致了兩類藥物結(jié)合區(qū)域的差別較大。和PD-1與抗PD-1類藥物不同，研究顯示，當(dāng)PD-L1單抗和PD-L1結(jié)合形成復(fù)合體時， PD-L1結(jié)合面的構(gòu)象改變并不明顯，結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)相對保守，每個anti-PD-L1藥物都可以覆蓋原本PD-1和PD-L1結(jié)合的部位（如下圖所示），這是否說明PD-L1單抗的結(jié)合更加穩(wěn)定或全面呢？

另外，體外功能分析顯示，PD-L1單抗的阻斷能力更強(qiáng)。目前五種上市的PD-1/PD-L1藥物Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab，Atezolizumab和Avelumab相比之下，PD-L1單抗的EC50（半數(shù)效應(yīng)濃度，指能引起50%個體產(chǎn)生一種特定效應(yīng)的藥物劑量）更低，三個PD-L1單抗為6.15-7.64之間，而PD-1單抗為39.90-76.17之間。

2.不良反應(yīng)的區(qū)別：

PD-L1單抗更低毒

PD-1單抗可同時阻斷腫瘤上的PD-L1和PD-L1雙位點與PD-1結(jié)合，而PD-L1單抗只單阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合，保留了巨噬細(xì)胞的PD-L2，可有效地避免間質(zhì)性肺炎（打破PD-L2功能可導(dǎo)致RGMb異常激活，引起肺炎）等副作用的發(fā)生。

在臨床使用中，確實也證實了PD-L1更低毒的言論。

無可置否，同是免疫藥物，PD-L1單抗結(jié)合位點的不同使其更低毒。

3.PD-1單抗耐藥后

用PD-L1單抗治療有效？！

和PD-1單抗不同，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。另外，PD-L1的作用機(jī)制不涉及PD-1/PD-L2相互作用，這條通路對免疫調(diào)節(jié)的影響仍有爭議（有報道稱其是抗PD-1治療的預(yù)測陽性反應(yīng)標(biāo)志物，但根據(jù)瘤內(nèi)抗原濃度可能發(fā)揮不同的作用）。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗后竟能神奇起效。

近期發(fā)表在Clinical Lung Cancer的一個真實案例：一例79歲女性局部晚期肺鱗癌患者，PD-L1陽性（30%），TP53突變。一線接受序貫放化療進(jìn)展后，先是使用了PD-1單抗O藥，并沒有明顯緩解，只是持續(xù)穩(wěn)定在緩慢的無癥狀性疾病進(jìn)展中。一年后，進(jìn)展加速時，更換了PD-L1單抗T藥，達(dá)到了部分緩解PR，未出現(xiàn)任何3-4級毒性。

（圖像A、B）為給予PD-L1單抗之前；（圖像C、D）為給予PD-L1治療5個月之后；左側(cè)顯示腫瘤塊，右側(cè)圖顯示對側(cè)肺部病變。腫瘤體積由75×52毫米縮小到57×40毫米，空洞結(jié)節(jié)由17×14毫米縮小到13×9毫米。

4.對EGFR/ALK突變的療效

EGFR/ALK突變大家都知道不適合使用免疫治療，不僅療效低，還容易出現(xiàn)超進(jìn)展、嚴(yán)重不良反應(yīng)等負(fù)面情況。但是在PD-L1單抗“I”藥的一項三線ATLANTIC研究中，采用durvalumab對EGFR/ALK陽性的PD-L1表達(dá)≥25%的肺癌患者進(jìn)行免疫治療，卻能明顯獲益。三線有效率達(dá)到12.2%。為EGFR突變患者提供了依照PD-L1分選的治療依據(jù)。

無獨有偶，在PD-L1單抗T藥的一項臨床研究IMpower150中，采用T藥+貝伐單抗+化療治療EGFR突變靶向治療失敗的肺癌患者，也獲得了不錯的結(jié)果。

在臨床適應(yīng)癥方面，PD-1/PD-L1單抗的研發(fā)重點及聯(lián)合方案也有不同，獲批適應(yīng)癥及使用范圍有很大的區(qū)別，小編這里不再展開，大家切記不可將兩者一視同仁。

今后，將會有更多的PD-1/PD-L1單抗在國內(nèi)成堆上市，國內(nèi)正迎來免疫治療時代。PD-1/PD-L1單抗目前的適用人群不同，兩者互補(bǔ)不足，定能為廣大中國腫瘤患者帶來更多的曙光。