2019年全球十大熱門生物技術(shù)盤點(diǎn) | ||||||||||||||||||||||
[ 來源:火石研究院 發(fā)布日期:2020-01-09 13:57:41 責(zé)任編輯: 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
CRISPR基因編輯 CRISPR是非常有潛力的前沿?zé)狳c(diǎn)技術(shù),其本身可以作為治療方式,也可用于細(xì)胞治療、藥物篩選。2019年,CRISPR領(lǐng)域產(chǎn)生了數(shù)個突破性進(jìn)展。
David Liu教授于2016年開發(fā)的基于CRISPR技術(shù)的單堿基編輯器(ABE)是該領(lǐng)域的革命性技術(shù),該技術(shù)能在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下,實(shí)現(xiàn)對單個堿基的定向修改,降低潛在風(fēng)險。然而,2019年3月,多篇論文報道單堿基編輯會由于脫靶誘導(dǎo)大量基因突變。
2019年10月,David Liu團(tuán)隊(duì)公布了一種先導(dǎo)編輯(Prime editing)技術(shù),通過一系列ABE蛋白突變體,最大限度地減少了該技術(shù)的脫靶效應(yīng)。該技術(shù)突破使CRISPR到臨床應(yīng)用邁進(jìn)了一大步,大大擴(kuò)展了基因組編輯的范圍和能力,原則上可以糾正約89%的已知致病性人類遺傳變異。
2019年11月,在美國進(jìn)行的首個CRISPR療法臨床試驗(yàn)公布陽性數(shù)據(jù)。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001,在1/2期臨床試驗(yàn)中取得積極中期數(shù)據(jù)。一名輸血依賴性β地中海貧血癥(TDT)患者和一名嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞貧血癥(SCD)患者在接受治療后,均達(dá)到停止依賴輸血的效果。CTX001通過CRISPR技術(shù),增加從患者體內(nèi)獲取的造血干細(xì)胞表達(dá)胎兒血紅蛋白(HbF)的能力,然后將經(jīng)過改造的造血干細(xì)胞注回患者體內(nèi),彌補(bǔ)患者成人血紅蛋白的功能缺陷,從而緩解患者癥狀。
北大鄧宏魁教授致力于利用CRISPR技術(shù)清除HIV,研究團(tuán)隊(duì)為感染HIV的一例急性淋巴細(xì)胞白血病患者選擇了一名HLA匹配的干細(xì)胞移植供者,隨后用CRISPR/Cas9技術(shù)對供者干細(xì)胞進(jìn)行了基因組編輯,敲除CCR5,之后輸入感染HIV的受者體內(nèi)。相關(guān)結(jié)果2019年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
以AAV病毒為載體的基因治療 2019年5月,治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的基因療法Zolgensma上市,該療法以AAV為載體,是FDA批準(zhǔn)的第二款病毒載體基因療法。第一款病毒載體基因療法Luxturna于2017年獲批,代表該療法具有實(shí)用價值,第二款同類療法的獲批則意味著該療法走向成熟。Zolgensma也是第一款全身性遞送的腺相關(guān)病毒(AAV)載體基因療法,標(biāo)志著基于AAV載體的基因療法技術(shù)在安全性、耐受性和特異性上新的突破。Biomarin的以AAV為載體的治療血友病的基因療法已向歐洲藥品管理局(EMA),有望于明年上市,造福廣大血友病患者。屆時,該療法將實(shí)現(xiàn)從針對小眾疾病到大適應(yīng)癥的突破。
siRNA(小干擾RNA) 2019年11月,繼去年首個siRNA藥物ONPATTRO(patisiran)上市,Alnylam的siRNA藥物Givlaari(givosiran)獲批上市,用于成人急性肝卟啉癥(AHP)的治療。此前,Givlaari獲EMA和FDA孤兒藥認(rèn)定、EMA快速審批程序資格、FDA突破療法,是治療AHP的全球首款批準(zhǔn)藥物。
首個siRNA藥物ONPATTRO,治療hATTR淀粉樣變性,療效優(yōu)于反義核苷酸藥物Tegsedi。Givlaari是第二款獲批的siRNA藥物,首次使用了基于GalNAc修飾的siRNA療法制造技術(shù),標(biāo)志著siRNA療法成為反義核苷酸之后核酸藥物領(lǐng)域的又一成熟技術(shù)。Alnylam的另一款siRNA藥物inclisiran已公布治療家族性高膽固醇血癥(HeFH)的臨床III期陽性數(shù)據(jù),有望明年獲批上市。
iPSC(誘導(dǎo)多能干細(xì)胞) 自山中伸彌發(fā)明iPSC技術(shù)并獲得諾貝爾獎以來,iPSC一直是細(xì)胞治療領(lǐng)域的熱點(diǎn),該技術(shù)解除了細(xì)胞來源的限制,有巨大的潛能。日本仍然在iPSC領(lǐng)域引領(lǐng)前沿,已將iPSC應(yīng)用于黃斑變性、脊髓損傷、帕金森病、角膜疾病等適應(yīng)癥的臨床治療。2019年9月,日本科研團(tuán)隊(duì)將iPSC制成角膜,移植到視力衰退的女性中,另外還有一種iPSC細(xì)胞被批準(zhǔn)作為脊髓損傷的療法。
2019年12月,美國國立眼科研究所(NEI)宣布正在開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn),測試基于自體iPSC的一種新型療法治療地理萎縮(geographic atrophy)的安全性,地理萎縮是干性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)中惡化程度較高的一種。該試驗(yàn)是美國首例使用患者來源的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)替代組織的臨床試驗(yàn)。
2019年9月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了iPSC來源的CAR-NK療法用于臨床試驗(yàn)。該療法是Fate Therapeutics公司的細(xì)胞治療產(chǎn)品,靶向多種腫瘤相關(guān)抗原。由iPSC制成的CAR-NK可能成為通用型療法,其應(yīng)用是iPSC與免疫細(xì)胞治療結(jié)合的重大突破。
免疫細(xì)胞治療 2019年,以CAR-T為首的免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域依舊火熱,涌現(xiàn)了不少突破性進(jìn)展。倫敦大學(xué)學(xué)院的開發(fā)了與CD19低親和力的CAT CAR-T療法,不容易過度激活人體內(nèi)的免疫細(xì)胞,但卻能夠讓T細(xì)胞的攻擊力更強(qiáng)。臨床數(shù)據(jù)表明CAT CAR-T與傳統(tǒng)的CAR-T相比,細(xì)胞擴(kuò)增增強(qiáng),毒性更低,且沒有嚴(yán)重的CRS。
2019年9月,來自中美多家機(jī)構(gòu)的研究人員公開了首個靶向癌細(xì)胞上表達(dá)的B細(xì)胞活化因子受體(BAFF-R)的CAR-T細(xì)胞,根除了動物模型中對CD19靶向療法產(chǎn)生抵抗性的人白血病細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞。這種新療法將于明年在臨床試驗(yàn)中用于治療在接受CD19免疫療法治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的患者,并有可能用作一線的CAR-T細(xì)胞免疫療法。
近兩年,免疫細(xì)胞治療針對實(shí)體瘤的研究比例逐漸升高,2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,在活躍的臨床前細(xì)胞療法中,有242個是專門為實(shí)體瘤設(shè)計的,有172個是針對血液瘤的,這說明細(xì)胞療法正在逐漸將目標(biāo)轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤。在實(shí)體瘤方面,研究人員設(shè)計出了一種利用疫苗增強(qiáng)CAR-T實(shí)體瘤療效的方法,這種疫苗能顯著增加抗腫瘤T細(xì)胞的數(shù)量,并使這些細(xì)胞有力地侵入實(shí)體瘤。小鼠研究顯示,CAR-T療法聯(lián)合“強(qiáng)化疫苗”可完全清除60%動物體內(nèi)的實(shí)體腫瘤,而單獨(dú)使用CAR-T療法幾乎沒有任何抗癌效果。
TIL療法也是對抗實(shí)體瘤的生力軍,在今年取得良好進(jìn)展。Iovance公司的TIL療法lifileucil和LN-145在2019年ASCO年會上公布了臨床數(shù)據(jù),分別在治療黑色素瘤和宮頸癌患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。
Lifileucil在接受過多種療法治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中,達(dá)到38%的客觀緩解率和80%的疾病控制率。LN-145療法在治療宮頸癌患者時達(dá)到44%的緩解率和11%的完全緩解率,獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。該公司計劃在2020年遞交lifileucil和LN-145的生物制劑許可申請(BLA)。
干細(xì)胞療法治愈HIV 2019年3月,一名患者的白細(xì)胞通過干細(xì)胞移植被替換為具有HIV抵抗力的白細(xì)胞,隨后該患者體內(nèi)的HIV被清除。早在2009年就有報道,一名白血病患者在骨髓移植后,發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的HIV被清除,即著名的“柏林患者”。這是在英國的第二例HIV陽性患者,由于霍奇金氏淋巴瘤的診斷,在接受干細(xì)胞移植后血液瘤緩解,并發(fā)現(xiàn)HIV被清除。
類似于“柏林患者”案,此次移植的供體細(xì)胞也帶有CCR5突變。案例表明,“柏林患者”并不是一個孤立的案例,它為數(shù)百萬艾滋病毒患者帶來了希望。HIV的治愈方法可能很快就會出現(xiàn),并且可能只需要移植帶有CCR5突變攜帶細(xì)胞的移植物即可。
囊性纖維化藥物 2019年10月,創(chuàng)新療法Trikafta(elexacaftor/tezacaftor和ivacaftor)獲FDA批準(zhǔn)上市,可以治療90%囊性纖維化患者。這一組合療法被列入《科學(xué)》雜志2019年重磅科學(xué)新聞“年度突破”候選名單。
囊性纖維化(cysticfibrosis)是一種罕見的、縮短壽命的遺傳性疾病,該病會使患者肺部等器官積聚異常粘稠的粘液,引起慢性肺部感染和進(jìn)行性肺損傷,并最終導(dǎo)致死亡。囊性纖維化長期無特效藥物,曾被視為絕癥。2012年,首個治療囊性纖維化的藥物Kalydeco(ivacaftor)上市,但只有大約4%的患者獲益。Trikafta三聯(lián)療法的獲批使囊性纖維化的治愈率達(dá)到90%,象征著又一絕癥被人類攻克。
Siglectin-15抗體 Siglectin-15是繼PD-1/PD-L1后又一重磅免疫檢查點(diǎn)分子,由PD-1抗體發(fā)現(xiàn)者之一陳列平教授鑒定與開發(fā),并成立了Nextcure公司開展相關(guān)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。
2019年11月,Siglec-15單抗NC318的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果更新:NC318在10例可評估PD-1耐藥非小細(xì)胞肺癌患者中ORR為20%(2/10),其中包含1例CR,1例PR,并且安全性良好。由于該利好結(jié)果,Nextcure公司股票大漲248%。
由于Siglec-15和PD-L1的表達(dá)是互斥的,預(yù)示著Siglec-15抗體有可能在PD-1/PD-L1抗體治療無響應(yīng)的患者身上有效,能夠彌補(bǔ)PD-1/PD-L1療法的不足,因此醫(yī)藥行業(yè)對于NC318成為下一個PD-1寄予厚望。而NC318單藥治療數(shù)據(jù)極為可觀,患者耐受性也十分良好。結(jié)果基本和免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物PD-1單抗早期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)接近。
“小分子膠水”治療亨廷頓舞蹈癥 2019年10月,復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯伯塤與丁澦課題組和復(fù)旦大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院光科學(xué)與工程系費(fèi)義艷課題組等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通力合作,開創(chuàng)性地提出基于自噬小體綁定化合物(ATTEC)的藥物研發(fā)原創(chuàng)概念,并巧妙地通過基于化合物芯片和前沿光學(xué)方法的篩選,發(fā)現(xiàn)了特異性降低亨廷頓病致病蛋白的小分子化合物。研究團(tuán)隊(duì)將該化合物稱之為“小分子膠水”,能夠直瞄靶心,牢牢地將自噬相關(guān)蛋白LC3及亨廷頓(HTT)蛋白黏在一起,進(jìn)而將HTT蛋白包裹進(jìn)入自噬小體進(jìn)行降解。同時,該“小分子膠水”只靶向突變的HTT蛋白,并不黏附野生型HTT蛋白,使其得以安然無恙。
亨廷頓舞蹈癥的分子機(jī)理還不十分明確,尚缺少特效治療藥物,該技術(shù)創(chuàng)新為亨廷頓病的臨床治療帶來新的曙光。
人工系統(tǒng)恢復(fù)死亡數(shù)小時后的豬腦 2019年4月,耶魯大學(xué)科學(xué)家研究報道,將分離的豬大腦在死亡數(shù)小時后,連接到BrainEx系統(tǒng),該系統(tǒng)可在正常體溫下(37℃)模擬脈動血流,將含氧人工物質(zhì)灌注豬腦。灌注成功地恢復(fù)腦組織中的循環(huán),也導(dǎo)致了神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的保存,包括海馬區(qū)細(xì)胞的保存。
令人驚訝的是,與BrainEx的連接還有助于恢復(fù)神經(jīng)元的電活動和炎癥反應(yīng)。此外,神經(jīng)元還能夠利用氧氣并代謝葡萄糖。但是,灌注并不能恢復(fù)意識或知覺等較復(fù)雜的神經(jīng)元功能,也沒有發(fā)現(xiàn)全腦活動與功能。然而,這項(xiàng)研究確實(shí)提升了人類對大腦科學(xué)的認(rèn)知,挑戰(zhàn)了我們關(guān)于死亡意義及其與復(fù)雜腦功能的關(guān)系的認(rèn)識,也為相關(guān)研究提出了新的倫理需求。此外,本研究提出了一種重要的技術(shù)工具,為大腦功能的恢復(fù)提供了技術(shù)可能性。 | ||||||||||||||||||||||
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