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在一項(xiàng)探究“腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）”的新研究中，來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院、倫敦國王學(xué)院和劍橋大學(xué)的研究人員揭示了巨噬細(xì)胞如何成為非凡的叛徒，而且還揭示了它們?nèi)绾畏e極支持某些乳腺癌的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移進(jìn)展。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“Breast cancer–associated macrophages promote tumorigenesis by suppressing succinate dehydrogenase in tumor cells”。論文通訊作者為倫敦大學(xué)學(xué)院的Valentí Gómez博士和Tony Ng博士。

腫瘤微環(huán)境指的是包含腫瘤的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域與供養(yǎng)腫瘤的血管糾纏在一起，并得到免疫細(xì)胞、信號(hào)分子、成纖維細(xì)胞、常駐宿主細(xì)胞、淋巴管和一系列蛋白的支持。腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞并不是免疫系統(tǒng)吞噬入侵者的忠實(shí)士兵。相反，它們是陰暗的叛徒，幫助和教唆敵人：癌癥。

各種腫瘤都會(huì)積極地與它們的微環(huán)境接觸，這是一個(gè)強(qiáng)烈影響腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的因素。越來越多的證據(jù)表明，三陰性乳腺癌是可能受益于腫瘤微環(huán)境研究的乳腺癌形式之一。這種形式的乳腺癌缺乏所有已開發(fā)出的治療方法的受體。受體是點(diǎn)綴在細(xì)胞表面上的蛋白，某些藥物靶向這些受體來控制疾病。乳腺癌細(xì)胞表面上常見的蛋白包括HER2、雌激素受體和孕激素受體。

醫(yī)學(xué)研究者現(xiàn)在對(duì)乳腺癌增殖和抵抗現(xiàn)有療法的無數(shù)方式有了更清晰的概念。涉及腫瘤微環(huán)境的研究正在打開一扇新的認(rèn)識(shí)窗口。

事實(shí)證明，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著多重作用，已成為乳腺癌的潛在預(yù)后因素。目前，腫瘤與其周圍微環(huán)境之間的“交叉對(duì)話（cross-talk）”導(dǎo)致的代謝變化被認(rèn)為是包括乳腺癌在內(nèi)的多種類型惡性腫瘤的新興特征之一。

在這項(xiàng)研究中，這些研究人員報(bào)道，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞分泌的一種生長因子促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的代謝變化。Gómez及其同事們寫道，“細(xì)胞代謝失調(diào)構(gòu)成了腫瘤進(jìn)展的特征之一。由于癌細(xì)胞的高增殖率，它們對(duì)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）和生物合成前體分子都有很高的需求。”

雖然大多數(shù)正常細(xì)胞在轉(zhuǎn)向更復(fù)雜的氧化磷酸化過程之前，首先使用糖酵解來獲取能量，但癌細(xì)胞完全依靠糖酵解來產(chǎn)生能量。糖酵解是一種原始的能量生產(chǎn)形式，很可能是地球上最早的生命形式的能量生產(chǎn)類型。Gómez斷言，這是一個(gè)效率更低的能量獲取過程，但不需要氧氣，而氧氣在腫瘤中是有限的，這可能是腫瘤如此嚴(yán)重依賴糖酵解的原因。

在一系列實(shí)驗(yàn)中，Gómez團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗炎性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子TGF-β減少了琥珀酸脫氫酶的豐度，而琥珀酸脫氫酶是乳腺癌細(xì)胞中氧化磷酸化的關(guān)鍵酶。這種代謝酶的減少促進(jìn)了糖酵解的增加，從而增強(qiáng)了腫瘤生長、血管生長和免疫抑制。這種動(dòng)態(tài)微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞經(jīng)常支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移進(jìn)展。

在涉及小鼠的實(shí)驗(yàn)中，Gómez及其同事們發(fā)現(xiàn)，剔除抗炎性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞或阻斷TGF-β可抑制這些小鼠中的這些影響。他們的研究發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長作用的代謝機(jī)制。Gómez寫道，“我們發(fā)現(xiàn)，抗炎性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的代謝狀態(tài)，支持各種促腫瘤發(fā)生的表型�！�

在抗炎性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TGF-β后，TGF-β與它在乳腺癌細(xì)胞表面上的受體結(jié)合，就會(huì)抑制特定轉(zhuǎn)錄因子的豐度，同時(shí)因此降低腫瘤細(xì)胞中的代謝酶琥珀酸脫氫酶。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，琥珀酸脫氫酶水平下降，因而腫瘤細(xì)胞積累了琥珀酸，這增強(qiáng)了轉(zhuǎn)錄因子HIF1α的穩(wěn)定性，并將細(xì)胞代謝重新編程為糖酵解狀態(tài)。

像Gómez實(shí)驗(yàn)室這樣的研究是很重要的，這是因?yàn)樗�揭示了為什么癌癥治療失敗和腫瘤本身對(duì)治療產(chǎn)生抵抗性的新線索。

Gómez解釋說，“促腫瘤巨噬細(xì)胞（pro-tumorigenic macrophage，即前面提及的抗炎性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）通過影響腫瘤內(nèi)的主要葡萄糖代謝、血管生成和免疫逃避來促進(jìn)癌癥進(jìn)展，它們的存在可能部分解釋了抗糖酵解治療的有限療效�！�

人們正在開發(fā)靶向腫瘤微環(huán)境中特定成分的新療法�！皯�(yīng)評(píng)估一種新的聯(lián)合方法，以改善針對(duì)三陰性乳腺癌的治療結(jié)果。比如，使用納米顆粒來剔除/重新教育腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞群體，給出了一種令人感興趣的治療可能性，這是因?yàn)橐阎�這些巨噬細(xì)胞與不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)�！�