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乳腺癌是美國第二大常見癌癥，可能是由于多種細胞失調所致，例如DNA修復乳腺癌基因BRCA的缺陷。通常，用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑治療BRCA相關的乳腺癌，最近，臨床試驗研究了PARP抑制劑療法與免疫療法的組合效果。根據臨床前數(shù)據，預計該組合療法將募集并激活T細胞，即可以殺死腫瘤細胞的免疫細胞。近日，Dana-Farber / Brigham和婦女癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細胞介導的免疫抑制是PARP抑制治療的弱點。研究結果發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上。

“推動我們研究的問題是：我們如何克服PARP抑制劑的抗藥性？”文章作者 Jennifer Guerriero博士說： “我們的發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤微環(huán)境中存在某種限制T細胞活化的能力，還有其他可能是巨噬細胞，我們發(fā)現(xiàn)在PARP抑制劑治療后巨噬細胞具有高度抑制性。”

在少數(shù)轉移性乳腺癌患者中，PARP抑制劑和檢查點抑制劑聯(lián)合使用的初步結果表明，這種聯(lián)合使用有效。由DFCI研究人員領導的一項試驗最近已經開放，并將在對PARP抑制劑敏感的遺傳突變患者中檢查這種靶向組合。

與BRCA蛋白類似，PARP蛋白可修復受損的DNA。在腫瘤中，抑制DNA修復意味著癌細胞死亡，因此BRCA和PARP修復機制的共同消除會誘導癌細胞死亡。 PARP抑制劑會募集T細胞，這是人體識別癌細胞存在所必需的。

巨噬細胞是另一種免疫細胞，它們被募集到傷口附近上以進行修補工作。對于癌癥來說，巨噬細胞被募集到腫瘤部位，這些部位被視為“傷口”，而修復強化過程加重了腫瘤的惡化狀態(tài)。該小組發(fā)現(xiàn)，PARP抑制治療后，在癌組織中存在大量表達其生存所必需的受體CSF-1R的巨噬細胞。因此，他們假設靶向CSF-1R陽性巨噬細胞（特別是抑制性巨噬細胞類型）與PARP抑制相結合將導致增強的抗腫瘤反應。

由于CSF-1R陽性巨噬細胞會加劇腫瘤狀態(tài)，因此如何抑制這些巨噬細胞是研究者的重要治療目標。該團隊使用三陰性乳腺癌BRCA缺陷型小鼠模型，通過評估T細胞和巨噬細胞對不同療法和療法組合的反應來表征這些抑制性巨噬細胞。

當PARP和CSF-1R抑制療法聯(lián)合使用時，可以看到顯著的抗腫瘤反應，總生存期顯著增加。此外，PARP抑制劑，CSF-1R抑制劑和SREBP1（脂質代謝的關鍵調節(jié)劑）抑制劑的三聯(lián)組合能夠完全消除侵略性三陰性乳腺癌小鼠模型中的腫瘤。研究人員從這種治療成功中推斷出PARP抑制劑可以直接激活巨噬細胞，從而在腫瘤微環(huán)境中起到抑制作用。

盡管通常在治療前對乳腺癌組織進行表征，但是在治療開始后對組織進行活檢可以為這些行為者的表征提供更多細微差別。重要的是，闡明PARP和巨噬細胞的機制對于開發(fā)有效的療法并推動臨床轉化至關重要。