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在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心的研究人員開發(fā)出一種新的CAR-T細(xì)胞療法。他們發(fā)現(xiàn)這種方法非常有效，特別是在對抗濾泡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）時。相關(guān)研究結(jié)果于2021年1月11日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“CXCR5 CAR-T cells simultaneously target B cell non-Hodgkin’s lymphoma and tumor-supportive follicular T helper cells”。

圖片來自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20488-3。

身體的防御系統(tǒng)通常不會將癌細(xì)胞識別為危險的細(xì)胞。為了校正這種有時是致命的錯誤，這些研究人員正在研究一種聰明的新想法，這種想法涉及從癌癥患者身上提取少量免疫細(xì)胞，并在實驗室中對它們進行“改造”，使得它們能夠識別惡性腫瘤細(xì)胞的某些表面蛋白。然后，他們對這些免疫細(xì)胞進行增殖，并將它們注入回相同患者的血液中---讓它們開始在體內(nèi)穿行，以有針對性的方式檢測和攻擊所有癌細(xì)胞。

事實上，首批基于這一概念的療法已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。自2018年以來，所謂的CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在歐洲使用，特別是在傳統(tǒng)癌癥治療不起作用的B細(xì)胞淋巴瘤患者中。

T細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)的警察部隊。CAR是“嵌合抗原受體” 的縮寫---意思是說，這支細(xì)胞警察部隊配備了一種新型的、實驗室設(shè)計的特殊天線，它可以靶向癌細(xì)胞上的一種表面蛋白。得益于這種天線，少量的T細(xì)胞就可以圍剿大量的癌細(xì)胞，并將其消滅。理想情況下，CAR-T細(xì)胞可以在體內(nèi)巡邏數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，從而防止腫瘤復(fù)發(fā)。

在此之前，CAR-T細(xì)胞上的天線主要是針對B細(xì)胞表面攜帶的CD19蛋白。然而這種形式的療法絕非對所有患者都有效。在這項新的研究中，馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心自身免疫與腫瘤微環(huán)境調(diào)控實驗室負(fù)責(zé)人Uta Hoepken博士領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊開發(fā)出這種療法的新形式，它可使實驗室中的T細(xì)胞對不同的識別特征---B細(xì)胞歸巢蛋白CXCR5--敏感。

Hoepken說，“CXCR5是20多年前在馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心首次被描述的，我自己研究這個蛋白也差不多有這么長時間了。因此，我非常高興，我們?nèi)缃褚呀?jīng)成功地在實驗室中利用CXCR5有效地對抗非霍奇金淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤，以及慢性淋巴細(xì)胞白血病�！边@種蛋白是一種受體，它幫助成熟的B細(xì)胞從骨髓--產(chǎn)生它們的地方--移動到免疫系統(tǒng)器官，如淋巴結(jié)和脾臟。Hoepken解釋說，“如果沒有這種受體，B細(xì)胞將無法找到它們的目標(biāo)位置，也就是淋巴器官的B細(xì)胞濾泡�！�

論文共同第一作者、Hoepken團隊博士生Janina Pfeilschifter說，“所有成熟的B細(xì)胞，包括惡性B細(xì)胞，都會在其表面攜帶這種受體。所以在我們看來，它似乎非常適合檢測B細(xì)胞腫瘤，從而使得靶向CXCR5的CAR-T細(xì)胞能夠攻擊這種癌癥。在我們的研究中，我們通過對人類癌細(xì)胞和兩種小鼠模型的實驗表明，這種免疫療法很可能是安全的，而且非常有效�！�

這種新的方法可能特別適合患有濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者。論文共同第一作者Mario Bunse博士解釋說，“這兩種類型的癌癥不僅涉及B細(xì)胞，還涉及表面也攜帶CXCR5的輔助性濾泡T細(xì)胞。”靶向這種識別特征的特殊天線CXCR5-CAR是由Julia Bluhm博士在馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)化腫瘤免疫學(xué)實驗室作為博士生開發(fā)的，該實驗室由醫(yī)師Armin Rehm博士領(lǐng)導(dǎo)。他和Hoepken都是這篇論文的通訊作者。

Pfeilschifter和Bunse首先證實，各種人類細(xì)胞，例如來自血管、腸道和大腦的細(xì)胞，在它們的表面上并不攜帶CXCR5受體，因此在培養(yǎng)皿中不會被配備CXCR5-CAR的T細(xì)胞攻擊。Pfeilschifter解釋說，“這對于阻止在治療過程中發(fā)生意外的器官損傷非常重要�！毕啾戎�下，用人類腫瘤細(xì)胞系進行的實驗表明，來自不同形式的B-非霍奇金淋巴瘤的惡性B細(xì)胞都顯示出這種受體。

德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院血液學(xué)、腫瘤學(xué)與腫瘤免疫學(xué)部門的Joerg Westermann教授也為Hoepken團隊提供了來自CLL或B-非霍奇金淋巴瘤患者的腫瘤細(xì)胞。Pfeilschifter說，“我們也能夠檢測到所有B淋巴瘤細(xì)胞和輔助性濾泡T細(xì)胞表面上的CXCR5。當(dāng)她和Bunse將這些腫瘤細(xì)胞與靶向CXCR5的CAR-T細(xì)胞一起放入培養(yǎng)皿中時，48小時后，幾乎所有的惡性B細(xì)胞和輔助性濾泡T細(xì)胞都從組織樣本中消失了�！�

這些研究人員還在兩種小鼠模型上測試了這種新療法。Hoepken說，“這些CAR-T細(xì)胞需要被注入到癌癥患者的血液中。因此，需要進行動物研究，以證實它們歸巢到癌癥所在的微環(huán)境中并在那里增殖，然后有效地完成它們的工作�！�

一種小鼠模型的免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重抑制，因此可以用人CAR-T細(xì)胞進行治療，而不會引起排斥反應(yīng)。Bunse報告說，“我們還專門為這項研究開發(fā)了一種CLL小鼠模型。我們通過輸注給這些小鼠注射了靶向CXCR5的小鼠CAR-T細(xì)胞，能夠從淋巴器官的B細(xì)胞濾泡中消除成熟的B細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞，包括惡性B細(xì)胞�！�

這些研究人員在小鼠身上沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。Rehm說，“我們從癌癥患者的經(jīng)驗中知道，CAR-T細(xì)胞療法會在幾個月內(nèi)增加感染風(fēng)險�！钡�在臨床實踐中，這種副作用幾乎總是很容易控制。

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