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前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一。雄激素 (Androgen) -雄激素受體 (AR) 信號軸是驅(qū)動雄激素受體陽性前列腺癌進展的主要動力。雄激素受體通過結(jié)合雄激素反應(yīng)元件 (androgen response element，ARE) 促進或者抑制下游基因轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致前列腺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。雄激素受體信號通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演十分重要的角色，因此去勢治療(Androgen deprivation therapy，ADT) 成為目前治療前列腺癌的主要手段。然而在ADT治療過程中往往出現(xiàn)治療抵抗和腫瘤進展，此時期的腫瘤稱之為去勢抵抗性前列腺癌 (Castration-resistant prostate cancer, CRPC)。臨床數(shù)據(jù)表明CRPC對第二代雄激素受體信號通路抑制劑如恩雜魯胺 (Enzalutamide，ENZ) 和阿比特龍 (Abiraterone，ABI) 有顯著的治療效果，說明AR信號通路的激活在CRPC進展中仍然起重要作用。然而， CRPC對第二代雄激素受體抑制劑(例如ENZ) 的治療效果有限，大多數(shù)病人很快出現(xiàn)耐藥。因此，探究CRPC對恩雜魯胺的耐藥機制、尋找治療新靶點和新策略是當(dāng)今的研究熱點。

 美國梅奧診所 (Mayo Clinic) 黃浩杰教授團隊與生物信息學(xué)王利國教授團隊和加拿大溫哥華前列腺腫瘤中心的王玉琢教授團隊與中心主任Martin Gleave教授團隊進行合作，最新研究成果A noncanonical AR addiction drives enzalutamide resistance in prostate cancer 于近日在Nature Communications發(fā)表。通過ChIP-seq、RNA-seq、PDX (patient-derived xenografts)，患者標(biāo)本免疫組化和BET/p300蛋白雙重抑制劑等技術(shù)手段，揭示了恩雜魯胺耐藥新機制并提出了新的治療策略。

研究者通過AR ChIP-seq發(fā)現(xiàn)，在ENZ耐藥的CRPC細胞中，并不是所有AR蛋白在染色質(zhì)DNA上的結(jié)合是降低的，部分AR在染色質(zhì)DNA的結(jié)合反而增加了——即AR結(jié)合增強位點 (Gained AR binding sites, gained-ARBS)。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，在這些Gained-ARBS位點中不僅沒有典型的AR結(jié)合元件ARE，也沒有AR常規(guī)激活所依賴的先鋒因子FOXA1的DNA結(jié)合模序 (DNA binding motif)；相反，這些Gained-ARBS位點富集了CpG島(CpG islands)，而且組蛋白基因激活型修飾H3K27乙酰化 (H3K27ac)顯著上升。這些結(jié)果提示，在ENZ耐藥的CRPC細胞中，有相當(dāng)一部分AR結(jié)合的基因位點是通過非常規(guī)的途徑激活的。

研究者通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)，在耐藥細胞中CpG二核苷酸結(jié)合蛋白CXXC5顯著上調(diào)，并且上調(diào)的CXXC5通過TET2介導(dǎo)與AR結(jié)合在基因組DNA中的非甲基化的CpG島(CpG islands)上促進基因表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在耐藥細胞中結(jié)合在非甲基化CpG島的AR轉(zhuǎn)錄上調(diào)ID1等一系列促腫瘤基因表達；這些下游基因的高表達不僅與CRPC病人死亡率成正相關(guān)，并能促進細胞增殖和恩雜魯胺耐藥。由于在這些AR非典型激活的基因位點中組蛋白乙酰化修飾H3K27ac顯著上調(diào)，研究人員進一步證明，如恩雜魯胺抗性前列腺癌類器官 (Organoid) 和患者來源的異體移植瘤 (PDX)對他們先前發(fā)現(xiàn)的識別H3K27ac乙酰化修飾的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子BET和CBP/p300蛋白的雙重抑制劑NEO2734高度敏感。這一研究發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了CRPC細胞通過非典型AR激活功能取得恩雜魯胺獲得性耐藥的新機制，同時對這種耐藥的CRPC提供了新的治療策略。

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