欧美综合在线观看一区二区-日韩免费av区二区电影-中文字幕免费在线一区二区-胜肽和玻色因哪个抗老效果好

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵離子依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式，其主要機(jī)制是當(dāng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)遭受損害時(shí)，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的催化下，細(xì)胞膜系統(tǒng)上含不飽和脂肪酸長(zhǎng)鏈的磷脂分子（PUFA-PLs）發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化（lipid peroxidation），從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

已有研究表明細(xì)胞中有多個(gè)對(duì)抗鐵死亡的防御系統(tǒng)，其中最為經(jīng)典的為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）介導(dǎo)的，通過(guò)GSH特異性催化脂質(zhì)過(guò)氧化物從而抑制鐵死亡發(fā)生。新近發(fā)現(xiàn)的鐵死亡抑制因子FSP1在細(xì)胞膜上將泛醌（CoQ）還原為二氫泛醌（CoQH2），CoQH2作為一種抗氧化劑阻止脂質(zhì)過(guò)氧化抑制鐵死亡發(fā)生。然而，其它細(xì)胞器膜是否存在鐵死亡防御系統(tǒng)仍未可知。

2021年5月12日，美國(guó)MD安德森癌癥中心甘波誼教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer 的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)定位于線粒體中不依賴于谷胱甘肽（glutathione，GSH）的鐵死亡防御系統(tǒng), 并對(duì)癌癥治療有重要提示。線粒體內(nèi)膜上的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）在阻止鐵死亡中起著重要而以前未知的作用。臨床前研究結(jié)果表明，靶向DHODH可以恢復(fù)鐵死亡，由于鐵死亡在許多腫瘤中活躍，因此，這項(xiàng)研究表明，可以通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，為癌癥治療提供了新的靶點(diǎn)。MD安德森癌癥中心實(shí)驗(yàn)放射腫瘤學(xué)系甘波誼教授為論文通訊作者，毛超博士為第一作者。

線粒體是由內(nèi)膜和外膜兩層膜包裹的細(xì)胞器，是進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，其內(nèi)膜上電子傳遞過(guò)程會(huì)產(chǎn)生大量活性氧（ROS）。位于線粒體內(nèi)膜的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）負(fù)責(zé)催化嘧啶核苷酸合成途徑的第四步反應(yīng)，即二氫乳清酸（DHO）氧化為乳清酸（OA），與此同時(shí)內(nèi)膜中的泛醌（CoQ）接收電子被還原成為二氫泛醌（CoQH2）。

本研究發(fā)現(xiàn)，除了合成嘧啶核苷酸，DHODH還可以通過(guò)產(chǎn)生線粒體內(nèi)膜中CoQH2從而在線粒體中抑制鐵死亡, 這是因?yàn)镃oQH2可以作為一種自由基捕獲型抗氧化劑（radical trapping antioxidant）來(lái)阻止脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制鐵死亡。

首先，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)GPX4抑制劑處理的細(xì)胞進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，嘧啶合成通路可能與鐵死亡存在聯(lián)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)催化嘧啶合成途徑的第四步反應(yīng)的DHODH可能參與抑制鐵死亡發(fā)生。更加意思的是，DHODH抑制劑Brequinar（BQR）在低表達(dá)GPX4細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生，而高表達(dá)GPX4細(xì)胞中BQR處理明顯增加細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。CTRP（Cancer Therapeutics Response Portal）數(shù)據(jù)庫(kù)中DHODH表達(dá)水平與GPX4抑制劑耐藥性呈正相關(guān)。而進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)同時(shí)靶向GPX4與DHODH能夠?qū)е妈F死亡發(fā)生。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)裸鼠成瘤和人源腫瘤異種移植（PDX）模型證實(shí)，抑制DHODH可以在低表達(dá)GPX4的實(shí)體瘤中誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生和抑制腫瘤生長(zhǎng)，而在高表達(dá)GPX4實(shí)體瘤中鐵死亡誘導(dǎo)劑 sulfasalazine 聯(lián)合BQR具有良好的治療效果。

總的來(lái)說(shuō)，本研究提出腫瘤細(xì)胞中至少存在三種基于不同亞細(xì)胞定位的鐵死亡防御系統(tǒng)：胞漿和線粒體GPX4，細(xì)胞膜上的FSP1，和線粒體內(nèi)膜上的DHODH；以線粒體來(lái)說(shuō)， DHODH和線粒體定位的GPX4構(gòu)成了主要鐵死亡防御體系。這一重磅發(fā)現(xiàn)將為鐵死亡應(yīng)用于抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)提供新思路。

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除。