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在遠(yuǎn)處器官形成轉(zhuǎn)移的侵襲性癌細(xì)胞是大多數(shù)腫瘤相關(guān)死亡的原因。細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)黏附接觸的下調(diào)以及尖端-基底極性的喪失是轉(zhuǎn)移的特征。這兩個(gè)過程都受到支架蛋白Pals1的調(diào)控，然而，目前還不清楚Pals1在癌細(xì)胞中的表達(dá)是否受到影響，以及Pals1是否與該病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。利用腫瘤標(biāo)本的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)和免疫組織化學(xué)染色，作者發(fā)現(xiàn)PARS1在結(jié)直腸癌中經(jīng)常下調(diào)，與患者的生存不良有關(guān)。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Pals1通過抑制Arf6來控制依賴于rac1的細(xì)胞遷移，而Arf6獨(dú)立于Pals1的典型結(jié)合伙伴，從而阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。大腸癌細(xì)胞PARS1的缺失導(dǎo)致Arf6和rac1活性增強(qiáng)，細(xì)胞體外遷移和侵襲增強(qiáng)，小鼠移植瘤轉(zhuǎn)移增加。因此，本文的數(shù)據(jù)揭示了Pals1作為結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵抑制因子的新功能。值得注意的是，這一新功能與Pals1在緊密連接形成和尖端-基底極性中的已知作用無關(guān)。

2021年5月4日明斯特大學(xué)醫(yī)院在Molecular Cancer發(fā)表了題目"Pals1 prevents Rac1-dependent colorectal cancer cell metastasis by inhibiting Arf6"，為了闡明Pals1在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用，作者首先檢測了低分化(G3)結(jié)直腸癌標(biāo)本中Pals1的蛋白表達(dá)，并與健康對照進(jìn)行了比較。事實(shí)上，作者發(fā)現(xiàn)Pals1在大多數(shù)被評估的樣本中表達(dá)降低，而在健康的腸細(xì)胞中，Pals1強(qiáng)烈表達(dá)，并定位于腸細(xì)胞的頂膜，在頂端細(xì)胞連接處聚集/tj。E-Cad染色顯示，與Pals1相比，高度去分化的腫瘤樣本中的E-Cad染色也有類似的減少。值得注意的是，與Pals1高表達(dá)的患者相比，Pals1 mRNA的下調(diào)與大腸癌患者的生存率下降相關(guān)。在該隊(duì)列中(n=483)，僅發(fā)現(xiàn)6個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)移碼突變導(dǎo)致Pals1基因截短，這表明在結(jié)直腸癌中Pals1基因表達(dá)經(jīng)常下調(diào)，但Pals1基因的體細(xì)胞突變/截短相當(dāng)罕見。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)Pals1基因缺失導(dǎo)致細(xì)胞在體外和體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)和遷移增強(qiáng)。

細(xì)胞的遷移和侵襲是由片狀脂膜的形成、回縮和重新形成以及這些細(xì)胞突起中的局灶性粘連的翻轉(zhuǎn)所驅(qū)動(dòng)的。片狀脂體的動(dòng)力學(xué)受rac1控制的肌動(dòng)蛋白聚合和分支的調(diào)節(jié)。在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的幾種癌癥中，rac1或其激活的GEF表達(dá)上調(diào)或突變，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。因此，作者測試了Pals1的缺失是否會影響rac1的表達(dá)或激活。事實(shí)上，p21激活激酶(P21)的純化的cdc42/rac1相互結(jié)合(Crb)結(jié)構(gòu)域選擇性地與gtp結(jié)合的活性rac1和cdc42結(jié)合的下拉實(shí)驗(yàn)顯示，hct116ΔPals1細(xì)胞中rac1的活性增加了四倍，而cdc42的活性沒有變化。與這些結(jié)果一致的是，在Pals1缺陷細(xì)胞中，依賴rac1的PAK的自磷酸化顯著增加。最后，EHT1864對Rac1的抑制，通過直接結(jié)合阻止Rac1處于失活狀態(tài)，從而消除了HCT116ΔPals1細(xì)胞增加的遷移和侵襲，支持了作者的假設(shè)，即pals1缺陷細(xì)胞中Rac1的異位激活是這些細(xì)胞運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)的原因。

總結(jié)：Pals1在體外對Arf6/rac1介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲具有抑制作用。因此，PARS1在體內(nèi)可以抑制大腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。值得注意的是，Pals1、CRB和PATJ的規(guī)范結(jié)合伙伴沒有參與這一過程。PARS1的低表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的低存活率相關(guān)。作者的研究確定Pals1是結(jié)直腸癌進(jìn)展的新的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

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