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谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞生長所必需的氨基酸，可通過以下三種途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展：1. 通過分解產(chǎn)生α-酮戊二酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)中代謝而提供能量；2. 提供生物大分子合成所必需的原料；3. 產(chǎn)生還原型谷胱甘肽、NADPH，用以抵抗腫瘤細(xì)胞內(nèi)高水平的活性氧。作為谷氨酰胺分解代謝的第一個酶，谷氨酰胺酶（GLS）主要存在于線粒體內(nèi)，可以將谷氨酰胺分解為谷氨酸和氨。因其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，GLS被認(rèn)為是一個有價值的腫瘤治療靶點(diǎn)，靶向GLS的藥物現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

琥珀�；�修飾是一種新近發(fā)現(xiàn)的蛋白翻譯后修飾類型，其廣泛存在于包括組蛋白在內(nèi)的多種蛋白中。浙江大學(xué)呂志民課題組此前在Nature（2017, PMID: 29211711）發(fā)文，首次發(fā)現(xiàn)了組蛋白琥珀�；�修飾的轉(zhuǎn)移酶——KAT2A，其可以利用琥珀酰輔酶A作為底物，催化組蛋白H3 K79位點(diǎn)的琥珀酰化，進(jìn)而促進(jìn)促癌基因的轉(zhuǎn)錄及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在線粒體內(nèi)存在大量的代謝酶，這些酶的琥珀�；�修飾的重要性如何？以及琥珀�；�修飾的調(diào)控機(jī)制是什么？這些問題都有待進(jìn)一步研究。

2021年5月14日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院呂志民教授和中國海洋大學(xué)于日磊教授（共同通訊作者）合作在Molecular Cell 上在線發(fā)表了題為SUCLA2-coupled regulation of GLS succinylation and activity counteracts oxidative stress in tumor cells的文章。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌中呈現(xiàn)GLS的高表達(dá)，相比于正常細(xì)胞，胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的生長和存活對于谷氨酰胺代謝表現(xiàn)出更強(qiáng)的依賴性。重要的是，在GLS蛋白上也發(fā)現(xiàn)了琥珀�；�修飾，該修飾發(fā)生在K311位點(diǎn)，可由琥珀酰輔酶A直接介導(dǎo)。琥珀�；�修飾促進(jìn)了GLS由單體向有活性的四聚體的轉(zhuǎn)換，從而提高了其催化活性，增強(qiáng)了對谷氨酰胺的分解代謝。

琥珀酰輔酶A合成酶亞基β （succinyl-CoA synthetase ADP-forming subunit β, SUCLA2）是琥珀酰輔酶A合成酶復(fù)合體的一個組分，可以將琥珀酰輔酶A分解為琥珀酸和輔酶A。研究發(fā)現(xiàn)，SUCLA2可以在線粒體內(nèi)結(jié)合GLS，SUCLA2通過代謝反應(yīng)降低了GLS周圍局部的琥珀酰輔酶A的水平，從而降低了GLS的琥珀�；�修飾水平。而在氧化壓力存在的條件下，激活的p38 MAP激酶介導(dǎo)了SUCLA2 S79位點(diǎn)的磷酸化，從而破壞了SUCLA2與GLS的相互作用，使SUCLA2與GLS解離，導(dǎo)致了GLS 周圍局部琥珀酰輔酶A水平的升高，進(jìn)而增加了GLS琥珀酰化修飾，促進(jìn)了其活性。激活的GLS增加谷氨酰胺分解和還原性物質(zhì)的產(chǎn)生，從而對抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和腫瘤生長。在臨床樣本中也發(fā)現(xiàn)，SUCLA2 pS79和GLS K311琥珀�；�水平呈正相關(guān)，與胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床分期和不良預(yù)后呈正相關(guān)。

本研究揭示了GLS上的一種新型翻譯后修飾——琥珀酰化，對于GLS活性的重要調(diào)節(jié)作用，并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下，通過SUCLA2調(diào)控 GLS的琥珀酰化和酶活性，進(jìn)而增強(qiáng)谷氨酰胺代謝水平。該研究強(qiáng)調(diào)了小分子代謝物質(zhì)（如琥珀酰輔酶A），調(diào)控線粒體代謝活動和細(xì)胞氧化壓力的新型機(jī)制，并將為腫瘤治療新策略的開發(fā)提供新思路。

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