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近日，馬德里自治大學(xué)(UAM)研究者在J Extracell Vesicles 雜志上發(fā)表了題為"CD9 inhibition reveals a functional connection of extracellular vesicle secretion with mitophagy in melanoma cells"的文章。由于Tetraspanins在這些分泌的小泡上含量豐富，因此常被用作細(xì)胞外小泡(EV)的檢測(cè)標(biāo)記物。然而，有關(guān)它們?cè)贓V生物發(fā)生中的作用的數(shù)據(jù)存在爭議，而且補(bǔ)償機(jī)制往往發(fā)生在基因缺失的情況下。為了克服這一缺陷，作者比較了Tetraspanins CD9基因缺失與具有阻斷特性的細(xì)胞透性肽引起的對(duì)四酯蛋白CD9的影響。該研究首次證明了Tetraspanin CD9與黑色素瘤細(xì)胞中線粒體自噬的功能性聯(lián)系。

細(xì)胞外小泡(Evs)是一種強(qiáng)大的細(xì)胞間通訊機(jī)制，它可以包含由多種信號(hào)因子、酶活性和遺傳物質(zhì)組成的復(fù)雜信息。它們存在于所有的生物體液中，為非侵入性生物標(biāo)記物在幾種臨床方案中的發(fā)現(xiàn)提供了很好的機(jī)會(huì)；并且具有治療多種疾病的潛力，包括神經(jīng)退行性疾病和癌癥。

Tetraspanins通常被用作EVS群體的標(biāo)志物，既存在于微泡(從質(zhì)膜萌發(fā)的EVS)上，也存在于外體(來自晚期內(nèi)體多泡小體(MVB)隔室的EVS)上。然而，除了CD63對(duì)黑素細(xì)胞中黑素小體的形成至關(guān)重要外，在Tetraspanins敲除小鼠中，核內(nèi)小體的生物發(fā)生和成熟沒有任何基本改變。關(guān)于Tetraspanin的表達(dá)如何調(diào)節(jié)細(xì)胞釋放的外切體數(shù)量的數(shù)據(jù)仍然存在爭議；雖然CD9或CD63基因缺失已被證明會(huì)減少EV數(shù)量，但在其他報(bào)告中沒有觀察到差異。盡管Tetraspanins與ESCRT復(fù)合物的組成成分相互作用：CD63與Syntenin-1或CD9與Alix相互作用，但已被認(rèn)為優(yōu)先參與非ESCRT依賴的EV生物發(fā)生途徑。相反，有充足的證據(jù)表明四脂酸鈉可以控制其相關(guān)分子在不同內(nèi)溶酶體間的胞內(nèi)運(yùn)輸。Tetraspanins在EVS內(nèi)的貨物包含方面也起著重要作用，因此Tetraspanin基因缺失選擇性地影響一組Tetraspanin相關(guān)分子向外卵泡的募集。

內(nèi)溶酶體系統(tǒng)與細(xì)胞新陳代謝密切相關(guān)。溶酶體能夠感知細(xì)胞內(nèi)NAD+/NADH的比值，并使其生物發(fā)生適應(yīng)細(xì)胞的代謝狀態(tài)。線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)劑對(duì)溶酶體生物發(fā)生的一過性增加，而線粒體遺傳缺陷降低了溶酶體的生物發(fā)生和與自噬小體的融合。幾個(gè)內(nèi)體隔室是自噬小體形成的膜來源，分泌型自噬假定細(xì)胞外小泡的釋放。因此，內(nèi)體系統(tǒng)是細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

高等真核生物中沒有Tetraspanin缺失的細(xì)胞，在基因缺失時(shí)，通常會(huì)出現(xiàn)代償機(jī)制，與單一Tetraspanin缺失通常輕微或細(xì)胞類型特異性的影響相比，雙重Tetraspanin KO小鼠的非常嚴(yán)重的表型證明了這一點(diǎn)。為了克服這些困難，作者設(shè)計(jì)了富含鳥嘌呤核苷的細(xì)胞穿透肽，這些肽含有Tetraspanins的C-末端序列。C-末端區(qū)域被證明是富含Tetraspanin的微域與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和細(xì)胞骨架成分連接的基礎(chǔ)。TEM細(xì)胞內(nèi)相互作用體十分復(fù)雜，包括ERMs、肌動(dòng)蛋白和細(xì)絲素等多種適配分子。不同的四酯酶和四酯酶相關(guān)受體之間存在重疊，而其他一些受體是四酯酶特異性的。作者以前曾報(bào)道，用這些細(xì)胞穿透肽處理細(xì)胞，可以模擬Tetraspanin沉默或基因缺失時(shí)觀察到的許多效果。因此，CD81肽損害依賴rac的細(xì)胞遷移、腫瘤壞死因子α的分泌和hiv-1的逆轉(zhuǎn)錄。CD63或CD151多肽對(duì)乳頭狀瘤和巨細(xì)胞病毒感染的影響。在此，作者研究了CD9細(xì)胞可穿透肽對(duì)黑色素瘤模型EV分泌的影響。研究表明，這種Tetraspanin通過影響黑色素瘤細(xì)胞的早期內(nèi)體形成和有絲分裂，在調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝方面起著重要作用。

總之，作者的數(shù)據(jù)表明CD9被細(xì)胞可穿透性多肽阻斷改變了內(nèi)溶酶體系統(tǒng)的整體平衡。與雙體一致的早期內(nèi)小體和空泡結(jié)構(gòu)的減少將迫使溶酶體的形成增加，以維持蛋白水解。然而，這種不平衡會(huì)損害線粒體的周轉(zhuǎn)和質(zhì)量控制。當(dāng)CD9的阻斷因基因缺失而慢性化時(shí)，吞絲分裂的減少能夠增加線粒體的整體質(zhì)量和拯救功能。其他的代償機(jī)制，如不同四酯蛋白成員的上調(diào)也在起作用，試圖確保細(xì)胞質(zhì)成分的分泌。未來的研究應(yīng)該會(huì)確認(rèn)這些通路在其他腫瘤和未轉(zhuǎn)化細(xì)胞中是否也有類似的調(diào)控。

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