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神經纖維瘤病1型（NF1）是一種遺傳性疾病,可引起皮膚上的褐色斑點和神經的異常生長，由同名基因NF1的突變引起的。神經纖維瘤病1型的發(fā)病率約為四千分之一到三千分之一。約15％神經纖維瘤病1型（NF1）患者在兒童早期就發(fā)展成為低分化的視神經瘤（稱為視神經膠質瘤，OPG）。最近研究表明神經元是腫瘤微環(huán)境必不可少的細胞成分，并且其活性可增加腫瘤的生長。

2021年5月26日斯坦福大學神經病學和神經科學系 Michelle Monje 和華盛頓大學醫(yī)學院神經病學系 David H.Gutmann 聯合研究團隊在 Nature 期刊發(fā)表文章揭示了神經纖維瘤病1型基因突變促進神經活動依賴的視神經瘤生長。

為了研究神經元活動對低度神經膠質瘤生長以及對神經膠質瘤的形成，他們利用一種稱為低分化的視神經瘤，具有高腫瘤發(fā)生率的Nf1-OPG的轉基因小鼠。該模型小鼠中腫瘤細胞生長在視網膜神經節(jié)細胞（RGC）附近。小鼠Nf1視神經膠質瘤的形成需要同時滿足兩個條件：神經祖細胞中的體細胞Nf1功能缺失；非腫瘤性（基質）細胞中也存在雜合Nf1突變，類似于NF1癌癥易感綜合征的患者。他們在Nf1-OPG的轉基因小鼠RGC注射光遺傳病毒，在6周齡激活RGC后在12周齡評估腫瘤生長速度。結果發(fā)現光激活RGC后視神經體積變大，神經膠質瘤細胞的增殖明顯增多，這就表明RGC的神經活性促進視神經瘤的生長。

更有趣的是，日光影響Nf1-OPG的轉基因小鼠腫瘤生長：在全光照（24小時光照）的條件下腫瘤生長快，但是在全黑暗（24小時黑暗）腫瘤生長變得緩慢，腫瘤細胞的增殖減少。難道說帶個墨鏡避光就能抑制腫瘤生長？之前研究發(fā)現皮層神經元活動通過旁分泌BDNF和突觸粘附蛋白NLGN3驅動高分化腫瘤生長的。NLGN3是突觸后膜上的一種細胞黏附蛋白，能介導神經元之間突觸的形成和維持。

研究人員發(fā)現光激活RGC后確實能夠引起B(yǎng)DNF和NLGN3的水平升高，同時體外實驗孵育NLGN3也能促進低分化視神經瘤的生長。此外，在Nf1視神經瘤患者中NLGN3的水平表達上調。在敲除NLGN3后，Nf1-OPG的轉基因小鼠腫瘤生長彷佛被按下了暫停鍵：視神經體積與正常無異，腫瘤細胞的增殖明顯減少。這就表明NLGN3參與了低分化視神經瘤的腫瘤發(fā)展進程。

研究人員向玻璃體中注射河豚毒素抑制了神經元活性后視神經分泌的NLGN3表達明顯減少。光遺傳學技術激活正常小鼠的視神經后并不影響NLGN3的分泌，但是NF1突變小鼠中NLGN3卻出現表達上調。完全在黑暗環(huán)境中并不影響正常小鼠NLGN3的分泌，NF1突變小鼠中NLGN3表達上調。這些結果表明Nf1突變異常增加視神經中神經元活動調節(jié)的NLGN3表達上調。去整合素和金屬蛋白酶10（ADAM10）是一種能夠水解30余種跨膜蛋白質的"脫落酶"（sheddase）。NLGN3就是由ADAM10從神經元上脫落下的。GI254023X（ADAM10抑制劑）處理后能夠阻止Nf1-OPG的轉基因小鼠腫瘤生長，抑制腫瘤細胞的增殖。

本文利用一種腫瘤基因模型小鼠揭示了發(fā)現光誘導的神經元活動不僅促進腫瘤的生長，并且還負責腫瘤啟動過程。基因敲除NLGN3或抑制NLGN3能夠減緩腫瘤的生長。更有意思的是，在黑暗環(huán)境中腫瘤生長減緩。

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