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內(nèi)源性醛類或化療制劑所誘導(dǎo)的DNA鏈間交聯(lián)（DNA ICLs）能夠干預(yù)諸如復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等基本過程，范可尼貧血通路（Fanconi Anemia pathway）對鏈間交聯(lián)的識別和修復(fù)需要形成X形DNA結(jié)構(gòu)，其可能是由兩個復(fù)制叉在交聯(lián)處或由一個復(fù)制叉穿過病灶而產(chǎn)生�；�療能通過促進(jìn)腫瘤組織損傷從而殺滅腫瘤細(xì)胞，而誘發(fā)損傷最有效的方法之一是阻斷兩條DNA鏈分離，以便細(xì)胞機(jī)器無法閱讀基因中的指令，但有時細(xì)胞會設(shè)法修復(fù)損傷并存活下來，從而逃避化療的影響。近日，一篇發(fā)表在國際雜志The EMBO Journal上題為“PrimPol‐mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks”的研究報告中，來自西班牙國立癌癥中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了一種促進(jìn)DNA修復(fù)的特殊蛋白PrimPol如何增強(qiáng)化療的效率。

DNA分子蘊(yùn)藏著能指導(dǎo)生命的基因，其能延伸至整個生物體的生命，DNA由兩條相互交織的鏈條組成，也就是我們所說的雙螺旋；為了讓細(xì)胞機(jī)器讀取基因中的指令，兩條DNA鏈就必須被牽拉開來，然后重新組合在一起，這就好像一條能夠打開和關(guān)閉的拉鏈一樣，如果這一過程沒有發(fā)生的話，細(xì)胞就無法正常發(fā)揮功能，當(dāng)然DNA也就無法復(fù)制了。這就是為何防止DNA鏈分離是細(xì)胞可能會遭受最嚴(yán)重的的病變之一，這一過程被成為DNA的鏈間交聯(lián)，ICL病變可以自然出現(xiàn)，其會作為細(xì)胞代謝的結(jié)果，或者作為某些毒素影響的結(jié)果，比如化療藥物等，一種用于治療卵巢癌和肺癌的藥物—順鉑或能通過誘導(dǎo)ICL病變來殺滅腫瘤細(xì)胞。

研究者M(jìn)endez解釋道，ICL是DNA兩條鏈之間存在的一種化學(xué)鍵，也是一種能預(yù)防其分離的“訂書釘”，如果細(xì)胞試圖進(jìn)行分裂的話，染色體最終就會斷裂。然而，為了了解如何修復(fù)這些病變，文章中研究人員重點對名為PrimPol的蛋白進(jìn)行了相關(guān)研究，PrimPol屬于一種被成為“引物酶”（primases）的蛋白質(zhì)家族，其在生命進(jìn)化過程中很早就出現(xiàn)了，而且今天仍然存在于大量物種中，這就表明，其對于生物體的功能非常重要；早在2013年，研究人員就揭示了為何PrimPol如此重要了，其能促進(jìn)細(xì)胞及其利用寫在DNA中的指令（即使其包含了一個錯誤），換句話說，PrimPol能在DNA受損時通過幫助其生存從而使得細(xì)胞更有彈性。

通常情況下，當(dāng)DNA復(fù)制蛋白檢測到雙螺旋的缺陷時就會被阻斷，如果這種阻斷持續(xù)較長時間細(xì)胞就會死亡；但PrimPol能促進(jìn)DNA的閱讀在錯誤發(fā)生后繼續(xù)進(jìn)行，就好像跳過了一個拼寫錯誤或被誤解的單詞后繼續(xù)閱讀一篇文章一樣；PrimPol或能為研究人員通過了一種即時解決方案來繞過阻塞，從而讓細(xì)胞有機(jī)會在后期的時間里修復(fù)DNA中的錯誤。本文研究的重點是當(dāng)ICL病變時PrimPol的功能，研究人員發(fā)現(xiàn)，PrimPol對于DNA復(fù)制階段是必需的，而該階段往往在DNA鏈的“訂書釘”修復(fù)之前發(fā)生，由于這種酶類的干預(yù)，細(xì)胞不僅能在ICL病變時存活，還能調(diào)動用于修復(fù)它們的機(jī)器。

這是一項最基本的發(fā)現(xiàn)，但其卻具有非常有趣的臨床意義，因為通過促進(jìn)ICLs的修復(fù)，PrimPol或能干擾化療的有效性。如果PrimPol不存在時，腫瘤細(xì)胞就會對化療變得敏感，本文而研究結(jié)果或為靶向作用PrimPol來增強(qiáng)產(chǎn)生ICL病變的分子的治療效應(yīng)提供一定的可能。研究者表示，卵巢腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生更多的PrimPol來對基于順鉑的化療手段所引發(fā)的DNA損傷產(chǎn)生一定的耐受性。研究者M(jìn)endez說道，如果我們能抑制這些細(xì)胞中PrimPol的功能，或許就能改善化療的效率，為此，我們的研究團(tuán)隊目前正在通過聯(lián)合研究來識別特定的PrimPol抑制劑。

本文研究對于研究罕見嚴(yán)重疾病—范可尼貧血癥具有重要的意義，研究者指出，PrimPol能通過FNAC家族蛋白來促進(jìn)對ICL病變的修復(fù)，而且能降低這些蛋白質(zhì)活性的遺傳缺陷或會誘發(fā)范可尼貧血癥。目前該病的治療選擇非常有限，但通過基因療法或許就能獲得一些有希望的結(jié)果，深入理解ICL修復(fù)的過程未來或有望用于治療患者。綜上，本文研究結(jié)果為靶向作用PrimPol的活性從而增強(qiáng)基于DNA交聯(lián)制劑的化療的效果提供了新的思路和可能性。

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