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組織發(fā)育是通過細(xì)胞對(duì)局部環(huán)境的適應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。組織發(fā)育同時(shí)需要?jiǎng)討B(tài)的細(xì)胞重排，包括競爭和消除一個(gè)細(xì)胞群體來擴(kuò)展一個(gè)更具競爭力的細(xì)胞群體。因此動(dòng)物組織內(nèi)細(xì)胞的存活和生長會(huì)受到‘細(xì)胞競爭’的影響。這種細(xì)胞競爭現(xiàn)象最初是在果蠅組織中的正常細(xì)胞與失去生長優(yōu)勢(shì)的突變細(xì)胞之間發(fā)現(xiàn)的。不同細(xì)胞群之間的動(dòng)態(tài)相互作用直接或間接地促進(jìn)了組織內(nèi)有限的資源和空間的競爭。腫瘤的生長同樣也利用這種機(jī)制來消滅其周圍的細(xì)胞以利于自身的生長。然而，腫瘤如何消除其微環(huán)境中的正常細(xì)胞的相關(guān)分子機(jī)制尚不清楚。

2021年6月30日，德國癌癥研究中心和海德堡大學(xué) Michael Boutros 課題組在 Developmental Cell 期刊在線發(fā)表了題為：Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth 的研究論文。該研究利用組織特異性CRISPR基因敲除技術(shù)生成BMP信號(hào)通路突變體，建立了一個(gè)誘導(dǎo)型果蠅腸道腫瘤模型，來研究腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤生長的影響。該項(xiàng)研究解析了腫瘤微環(huán)境中先天免疫信號(hào)通路以及腫瘤對(duì)周圍正常細(xì)胞形成的機(jī)械細(xì)胞競爭壓力影響腫瘤生長的分子機(jī)制。德國癌癥研究中心周俊博士為論文第一作者和共同通訊作者，德國癌癥研究中心和海德堡大學(xué)Michael Boutros教授為論文最后通訊作者。

在腫瘤生長初期，這種細(xì)胞自我擴(kuò)張的機(jī)制對(duì)于腫瘤的生長和發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。因此，研究腫瘤如何在致密的組織中生長的機(jī)制則變得非常重要。這些機(jī)制可以讓我們了解和檢測(cè)癌癥發(fā)展的早期階段，并為制定更好的治療癌癥的策略提供理論依據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)首先通過對(duì)腸道腫瘤和正常組織的基因表達(dá)圖譜分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤中與先天性免疫反應(yīng)相關(guān)的基因的表達(dá)水平明顯上升。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)先天性免疫激活主要在腫瘤周圍的正常細(xì)胞中（腫瘤微環(huán)境）。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶腫瘤的腸道中先天性免疫（NFκB）信號(hào)通路的激活需要上游受體 PGRP-LA。這一系列PGRP-LA/NFkB信號(hào)通路激活可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中正常細(xì)胞的凋亡。

同時(shí)，凋亡的細(xì)胞能分泌細(xì)胞因子Unpaired（Upd）來激活腫瘤細(xì)胞中JAK/STAT信號(hào)通路的活性從而促進(jìn)腫瘤生長。研究人員隨后發(fā)現(xiàn)遺傳缺失NFkB 活性及其上游調(diào)節(jié)分子 PGRP-LA 能夠降低腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤的生長。

動(dòng)物在發(fā)育過程中會(huì)消除一些不合適的細(xì)胞來維持自身組織健康。組織穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，例如在腫瘤生長過程中，這種競爭性生長的分子機(jī)制還并不十分清楚。因此，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)腫瘤細(xì)胞由于生長優(yōu)勢(shì)擠壓周圍的正常細(xì)胞并誘導(dǎo)競爭性細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)張。接下來，研究團(tuán)隊(duì)通過細(xì)胞機(jī)械傳感器 （Mechano-Sensor）監(jiān)測(cè)細(xì)胞骨架變化和胞間連接張力來研究腫瘤微環(huán)境中的分子變化。

他們發(fā)現(xiàn)腫瘤生長會(huì)在其微環(huán)境中誘導(dǎo) Rho 相關(guān)蛋白激酶（ROCK）/JNK 相關(guān)的細(xì)胞機(jī)械力反應(yīng)。施用 ROCK 抑制劑可挽救與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞機(jī)械力反應(yīng)，并引起腫瘤的腸道中脅迫、免疫和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平下降。此外，ROCK 抑制劑的處理能有效的限制腫瘤生長。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過機(jī)械性競爭壓力排擠周圍正常細(xì)胞，從而激活免疫應(yīng)答的NFkB通路，誘導(dǎo)周圍正常細(xì)胞分離和凋亡，從而促進(jìn)腫瘤生長。這個(gè)過程需要激活機(jī)械力響應(yīng)相關(guān)的ROCK/JNK信號(hào)通路通過調(diào)控上游肽聚糖識(shí)別蛋白PGRP-LA來完成。

本研究首次闡明了腫瘤通過“劫持”一種炎癥反饋機(jī)制，通過機(jī)械性細(xì)胞競爭來消除腫瘤周邊的腸上皮細(xì)胞，從而支持自身生長。另一項(xiàng)最新的獨(dú)立研究在人腎臟上皮細(xì)胞模型中也發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了免疫應(yīng)答的NFκB通路參與調(diào)控感染過程中利用機(jī)械應(yīng)力消除被感染細(xì)胞的一種免疫保護(hù)機(jī)制。

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