欧美综合在线观看一区二区-日韩免费av区二区电影-中文字幕免费在线一区二区-胜肽和玻色因哪个抗老效果好

癌癥的發(fā)展依賴于腫瘤微環(huán)境（TME），而炎癥是TME的關(guān)鍵組成部分。炎癥主要由天然免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，對于抵御傳染病病原體以及清除受損和死亡細(xì)胞至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞能夠感知危險(xiǎn)信號，如細(xì)菌或病毒，并通過吞噬危險(xiǎn)元素和產(chǎn)生相應(yīng)分子（如一氧化氮）作出反應(yīng)，這些分子通過增加局部血管化水平和刺激髓樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞外滲來殺死感染性病原體。急性炎癥通常涉及M1巨噬細(xì)胞的激活，這些巨噬細(xì)胞產(chǎn)生殺腫瘤分子，如腫瘤壞死因子α（TNFα）。然而，如果急性炎癥過程不能清除有害物質(zhì)并恢復(fù)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其就不能控制腫瘤，繼而發(fā)生致癌性慢性炎癥，M2巨噬細(xì)胞被激活，產(chǎn)生促血管生成因子（如VEGF）、細(xì)胞生長促進(jìn)因子（如IL-6和IL-1），以及免疫抑制因子和促纖維化因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β (TGFβ)

癌癥的易感性和嚴(yán)重程度與炎癥因子基因的功能多態(tài)性密切相關(guān)。作為一種典型的原發(fā)性炎癥細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素-1（IL-1）是微生物成分、組織損傷、代謝異常和癌基因的下游傳感器。IL-1可激活包括細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和脂質(zhì)介質(zhì)在內(nèi)的復(fù)雜介質(zhì)級聯(lián)，該級聯(lián)在炎癥和先天性及適應(yīng)性免疫的啟動和協(xié)調(diào)中起關(guān)鍵作用。研究證實(shí)，IL-1在腫瘤的內(nèi)源性、癌源性和外源性、微環(huán)境驅(qū)動的癌癥相關(guān)炎癥之間的致癌和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。這看似小小的細(xì)胞因子，實(shí)則有著不容忽視的巨大影響。

近日，來自意大利 IRCCS Humanitas 研究醫(yī)院的Cecilia Garlanda教授和Alberto Mantovani教授在Cancer Cell上在線發(fā)表題為 Interleukin-1 in tumor progression, therapy, and prevention 的評論，簡要闡述了IL-1在腫瘤進(jìn)展中的作用，并基于臨床前模型和人類遺傳關(guān)聯(lián)，討論了IL-1在癌癥治療和預(yù)防中的靶向作用。

IL-1系統(tǒng)在生理和病理?xiàng)l件下均受到誘導(dǎo)劑、拮抗劑和抗炎細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控，其擁有一個龐大的家族，其中IL-1家族配體包括七種具有激動劑活性的分子（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、β和γ）、三種受體拮抗劑（IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38）和一種抗炎細(xì)胞因子（IL-37），而IL-1受體（IL-1R）家族則包含了10種分子。IL-1的促炎作用取決于激動劑、拮抗劑和抑制性受體之間的平衡。

在移植小鼠和人腫瘤（包括肉瘤、黑色素瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌、骨髓瘤和乳腺癌）中均發(fā)現(xiàn)了IL-1的促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。其中IL-1β及其受體已被證明是間充質(zhì)和上皮原發(fā)性癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動因素，在TME中，IL-1通過誘導(dǎo)促炎介質(zhì)和趨化因子參與炎癥環(huán)境的建立，而髓樣細(xì)胞通常被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)IL-1β的主要來源。IL-1的促腫瘤作用機(jī)制是極其復(fù)雜的，主要可以概括為以下三個方面：

1. 招募髓樣細(xì)胞和免疫抑制

腫瘤的生長與外周血和淋巴組織中出現(xiàn)的未成熟髓樣細(xì)胞有關(guān)，這些細(xì)胞分化為髓系來源的抑制細(xì)胞（MDSC），具有免疫抑制活性。在一些小鼠模型中，IL-1已被證明能夠維持MDSC的生成、擴(kuò)增和免疫抑制功能。此外，IL-1可以通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子和趨化因子（如CCL2）來促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的免疫抑制和腫瘤促進(jìn)功能。與此同時，IL-1也被證明誘導(dǎo)TAM的免疫抑制M2樣表型，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤抵抗受損。因此，通過維持MDSC和TAM的免疫抑制活性，IL-1間接抑制了有效的適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2. 促進(jìn)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞活化

IL-1對血管生成和間質(zhì)有著深遠(yuǎn)的影響，人們早就知道IL-1可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的促炎性血栓形成程序，并誘導(dǎo)血管生成介質(zhì)的產(chǎn)生。在一個胰腺癌模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-1β是促結(jié)締組織增生反應(yīng)的重要驅(qū)動因素，提示IL-1在促結(jié)締組織增生反應(yīng)和免疫逃避中的關(guān)鍵作用。

3. 淋巴細(xì)胞偏倚

除了參與髓樣細(xì)胞的分化和極化外，IL-1以及IL-1家族的兩個成員IL-33和IL-18也有助于先天性和適應(yīng)性淋巴細(xì)胞的形成和定向，尤其是IL-1可以維持先天性（ILC3）和適應(yīng)性（Th17）淋巴細(xì)胞的分化和極化。此外，IL-1α和IL-1β可以與IL-23協(xié)同促進(jìn)人和小鼠T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A，IL-1同時也是γδT細(xì)胞和iNKT細(xì)胞的IL-17誘導(dǎo)因子，而IL-17通路已被證實(shí)可以通過促進(jìn)腫瘤的侵襲、遷移、血管生成和對化療的抵抗，支持多種實(shí)體瘤的生長，包括皮膚、乳腺、前列腺和胃腸道腫瘤。

雖然有研究發(fā)現(xiàn)，在特定條件下，IL-1可以作為激活T細(xì)胞介導(dǎo)的有效抗腫瘤免疫途徑的一個組成部分，但是，基于目前的臨床前模型和相關(guān)臨床研究，IL-1的主要功能仍然是促進(jìn)腫瘤發(fā)展。此外，腫瘤患者的基因關(guān)聯(lián)顯示IL-1家族成員的基因多態(tài)性影響癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而為靶向IL-1提供了進(jìn)一步的支持。目前，IL-1的靶向制劑包括IL-1Ra（anakinra）、抗IL-1β單抗（canakinumab）、抗IL-1α單抗（MABp1）和由IL-1R1和IL-1RAcP的配體結(jié)合區(qū)組成的與人IgG1的Fc區(qū)連接的融合蛋白（rilonacept）。與IL-1在腫瘤進(jìn)展中作用的研究結(jié)果一致，一些早期臨床研究已經(jīng)證明IL-1Ra和抗IL-1單抗能抑制原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。與此同時，新的證據(jù)的涌現(xiàn)為結(jié)合抗IL-1策略和檢查點(diǎn)阻斷免疫治療提供了理論基礎(chǔ)，IL-1阻斷劑與檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用的潛力也已經(jīng)在不同的模型中進(jìn)行了研究。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)IL-1在與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性中發(fā)揮了重要作用，因此，IL-1阻斷策略正在評估其改善細(xì)胞治療相關(guān)毒性的潛力。

綜上所述，IL-1作為復(fù)雜細(xì)胞因子家族的一個組成部分，是炎癥的關(guān)鍵調(diào)控因子，在腫瘤進(jìn)展中起著重要作用。雖然目前就靶向IL-1的實(shí)際的、有效的治療性轉(zhuǎn)化而言尚無定論，但已有的臨床前研究、基因關(guān)聯(lián)和早期臨床結(jié)果都為正在進(jìn)行的旨在評估不同治療背景下IL-1阻斷策略的試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)，在特定腫瘤（如肺癌）的治療以及預(yù)防或干預(yù)中理應(yīng)考慮靶向IL-1所帶來的效用。

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請第一時間聯(lián)系我們修改或刪除。