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急性淋巴細胞白血�。ˋLL）是兒童最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近年隨著診斷分型技術(shù)的提高，聯(lián)合化療以及新型免疫療法的應用，長期生存率已達80%，但復發(fā)難治性B系急性淋巴細胞白血病（B-ALL）仍是兒童白血病相關(guān)死亡率的重要原因，因此，復發(fā)難治性B-ALL亟需新的治療方法。

2021年7月15日，美國MD安德森癌癥中心免疫學系孫少聰教授課題組題在血液學頂級期刊 Blood（IF=22）發(fā)表了題為：DYRK1a mediates BAFF-induced noncanonical NF-κB activation to promote autoimmunity and B cell leukemogenesis 的最新研究成果。該研究闡明了雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1a（DYRK1a）通過與腫瘤壞死因子受體作用因子3（TRAF3）相互作用并介導其磷酸化，從而促進非經(jīng)典NF-κb信號通路的激活，進而影響這一疾病的發(fā)生發(fā)展，為該病的治療提供了新的概念和藥物靶點。

核因子κB（Nuclear factor-κB, NF-κB）是一類廣泛存在于各種類型細胞中的轉(zhuǎn)錄因子，因其首次在 1986 年發(fā)現(xiàn)時能與免疫球蛋白的 κ 鏈基因增強子 κB 序列結(jié)合而被命名為NF-κB。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子可以被多種信號，包括細胞因子，病原體，及其他壓力條件活化，進而影響細胞的生長，凋亡，發(fā)育及癌變。另外，在許多慢性炎癥、自身免疫性疾病及腫瘤組織中常常伴隨著異常激活的 NF-κB，因此深入研究 NF-κB 活化及其調(diào)控機制可以為許多重大疾病的治療提供新的策略和途徑。NF-κB 家族蛋白有兩條主要的活化途徑，即經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 信號通路。兩條途徑的共同特點是都是以腫瘤壞死因子受體作用因子（TNF receptor-associated facto，TRAF）作為關(guān)鍵的接頭蛋白及調(diào)節(jié)兩個級聯(lián)反應都是通過激活I(lǐng)κB激酶（IκB kinase，IKK）復合物。

相對于經(jīng)典NF-κB信號通路，非經(jīng)典NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導較為緩慢，但持續(xù)時間較長；通過激活NF-κB -誘導激酶（NIK），使之磷酸化IKKα，繼而將p100磷酸化，磷酸化的p100被SCF-β TrCP E3復合體識別并泛素化。p100蛋白經(jīng)泛素化途徑修飾后蛋白酶體會降解其含 ANK的C端，而不影響含RHD的N端（即p52 亞單位），這一過程也被稱為 p100 的加工。最后，p52 與 RelB 結(jié)合形成二聚體轉(zhuǎn)移進入核內(nèi)并激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。

孫少聰教授課題組長期從事非經(jīng)典NF-kb信號通路研究。在這個工作中，該團隊首次發(fā)現(xiàn)了這一信號通路的另外一個重要新成員DYRK1a。該研究發(fā)現(xiàn)DYRK1a 可以與TRAF3 直接結(jié)合，并且在BAFF刺激下磷酸化TRAF3上第29位絲氨酸或蘇氨酸，促進NIK蛋白的富集從而激活非經(jīng)典NF-kb信號通路。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)異常激活的非經(jīng)典NF-κB 信號通路通過調(diào)節(jié)下游靶基因（Bcl-2和Bcl-XL）的表達對提高B-ALL腫瘤細胞的增殖以及抗凋亡具有重要作用。

DYRK1A的編碼基因位于人類21號染色體上唐氏綜合癥的關(guān)鍵區(qū)域（Down Syndrome Critical Region, DSCR），其中患有唐氏綜合癥以及21號染色體內(nèi)部擴增（iAMP21）的B系急性淋巴細胞白血病患者的預后較差且復發(fā)率較高。目前我們并不完全清楚唐氏綜合癥患兒以及iAMP21患者為什么面臨預后較差且復發(fā)較高的原因，該研究給上述這一關(guān)鍵問題做出了一個合理的解釋，DYRK1A基因在這類白血病患者中的異�？截愒黾右约案弑磉_，對于B-ALL 的存活非常重要，反過來，這會降低癌細胞的生存能力。

據(jù)悉，美國MD安德森癌癥中心免疫學系的孫少聰教授為該論文通訊作者，李硯川博士為該論文第一作者。

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