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癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)化出多種機(jī)制來(lái)支持其不受控制地生長(zhǎng)，以固體組織腫瘤為例，腫瘤微環(huán)境對(duì)于決定癌細(xì)胞的命運(yùn)至關(guān)重要，其是由腫瘤周圍的細(xì)胞外組分和環(huán)境組分所組成；缺氧，或氧氣供應(yīng)水平減少，是多種實(shí)體瘤最常見(jiàn)的共同特征，其往往與癌癥侵襲力增加、進(jìn)展和藥物耐受性密切相關(guān)，這或許使得癌癥的治療極具挑戰(zhàn)性。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC，pancreatic ductal adenocarcinoma）就是一種能很好地使用缺氧的實(shí)體瘤，同時(shí)其也是一種侵襲性的胰腺癌類型，也是引發(fā)癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因，胰腺癌患者的預(yù)后往往較差。由于特定的基因表達(dá)往往會(huì)介導(dǎo)不同的特性，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，因此理解腫瘤內(nèi)部的改變對(duì)于闡明PDAC發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性至關(guān)重要。盡管對(duì)腫瘤組織的傳統(tǒng)測(cè)序研究能讓研究人員更好地理解腫瘤的基因表達(dá)特性，但其并沒(méi)有闡明腫瘤不同區(qū)域的空間差異性，即腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（intratumoral heterogeneity），此外，研究人員也并不清楚缺氧對(duì)這種變化所產(chǎn)生的影響效應(yīng)。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Biology and Medicine上題為“Hypoxic microenvironment induced spatial transcriptome changes in pancreatic cancer”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)天津醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究深入理解了PDAC中缺氧所誘導(dǎo)的基因表達(dá)的改變，文章中，研究人員利用“空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)”（spatial transcriptomics）技術(shù)對(duì)腫瘤中每個(gè)單一的區(qū)域進(jìn)行了測(cè)序研究。由于缺少有效的療法，很多PDAC患者最終都會(huì)該病，而療法所誘導(dǎo)的缺氧也會(huì)誘發(fā)癌細(xì)胞發(fā)生有害變化，然而，截至目前為止，研究人員并未深入研究這些改變的空間分布情況。

研究人員首先通過(guò)在動(dòng)物的缺血后肢（包括缺乏血液供應(yīng)從而導(dǎo)致缺氧狀態(tài)）中移植了人類的PDAC組織，從而開(kāi)發(fā)出了一種異種移植的小鼠模型，隨后對(duì)小鼠體內(nèi)的腫瘤收貨并切成不同切片，從而對(duì)應(yīng)腫瘤中的不同區(qū)域。緊接著，研究人員將這些切片進(jìn)行處理并吸附到含有特殊核苷酸探針的捕獲區(qū)域，這些探針針對(duì)不同的基因和互補(bǔ)區(qū)域具有一定的特異性。研究者將這些切片在反應(yīng)室中進(jìn)一步孵育，從而放大并制備測(cè)序文庫(kù)。下一步，研究者利用RNA測(cè)序技術(shù)來(lái)識(shí)別分離自缺氧腫瘤組織和對(duì)照組織中的不同水平的基因表達(dá)模式，基于此前文獻(xiàn)中所報(bào)道的基因功能，研究人員將獲得的數(shù)據(jù)在缺氧組和對(duì)照組中隔離成特定的群組。

與缺氧亞組相比，參與細(xì)胞周期、增殖和轉(zhuǎn)移的基因在對(duì)照亞組中都發(fā)生了上調(diào)，而從腫瘤侵襲前沿分離出的優(yōu)勢(shì)缺氧亞群則與這些特征直接相關(guān)，此外還與一些和壓力反應(yīng)、代謝和正常胰腺功能相關(guān)的基因也存在一定關(guān)聯(lián)。值得注意的是，缺氧相關(guān)基因的表達(dá)在各個(gè)亞群中是可變的，這就凸顯出了其與特定癌癥相關(guān)特性的關(guān)聯(lián)；這或許表明，在缺氧條件下，癌細(xì)胞的某些亞群會(huì)繼續(xù)生存，且對(duì)缺氧壓力具有一定的可塑性。

研究人員還通過(guò)將基因表達(dá)模式與患者的預(yù)后關(guān)聯(lián)起來(lái)，進(jìn)一步驗(yàn)證了研究結(jié)果的臨床意義，缺氧基因的表達(dá)模式的確與患者預(yù)后較差直接相關(guān)；研究者還發(fā)現(xiàn)，PI3K信號(hào)通路或許參與到了最具侵襲性的缺氧亞群中，因此，具有該亞組基因特性的腫瘤或許會(huì)對(duì)PI3K抑制劑療法產(chǎn)生明顯的反應(yīng)。研究者Jihui Hao等人在描述本文研究結(jié)果的臨床意義上表示，本文研究結(jié)果結(jié)合了PDAC的組織學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變異特性，揭示了胰腺癌療法中藥物耐受性發(fā)生的機(jī)制以及一些潛在的治療性靶點(diǎn)。

綜上，本文研究強(qiáng)調(diào)了缺氧在PDAC的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性中扮演著關(guān)鍵角色，同時(shí)闡明了PDAC的空間分子變化，而理解PDACs的分子圖譜或有望幫助未來(lái)設(shè)計(jì)出新型的胰腺癌靶向性療法。

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