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盡管遭受無數(shù)的會(huì)殺死任何正常細(xì)胞的應(yīng)激---從缺氧到化療，但是癌細(xì)胞還是會(huì)增殖。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員深入了解了它們?nèi)绾瓮ㄟ^一種強(qiáng)大的雌激素受體的下游活性來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為克服許多類型的乳腺癌對(duì)他莫西芬等藥物產(chǎn)生的抗藥性提供了線索。相關(guān)研究結(jié)果于2021年9月23日在線發(fā)表在Cell期刊上。

雌激素受體α（ERα）驅(qū)動(dòng)著70%以上的乳腺癌。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，除了它在細(xì)胞核中眾所周知的活性外，它還能幫助惡性腫瘤細(xì)胞壓制先天的抗癌機(jī)制并對(duì)治療產(chǎn)生抵抗性。在細(xì)胞核中，ERα調(diào)節(jié)DNA向信使RNA（mRNA）的轉(zhuǎn)化，這一過程被稱為轉(zhuǎn)錄。一旦形成，mRNA鏈從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在那里它指示核糖體制造蛋白質(zhì)，這一過程被稱為翻譯。這些作者發(fā)現(xiàn)ERα通過與新形成的mRNA結(jié)合在這個(gè)過程中也發(fā)揮了作用，到目前為止，雌激素受體結(jié)合RNA的功能一直隱藏在其作為轉(zhuǎn)錄因子的既定角色背后，它可能一直在暗地里地支持癌癥的產(chǎn)生。

利用乳腺癌細(xì)胞系，這些作者看到ERα如何傾向于與RNA結(jié)合，特別是參與癌癥進(jìn)展的信使RNA（mRNA）。其中的一些mRNA使癌細(xì)胞在積累了太多的有害突變時(shí)不會(huì)自殺。還有一些mRNA幫助它們?cè)跇O其困難的條件（比如缺乏氧氣或營(yíng)養(yǎng)物）下增殖。此外，還有一些mRNA幫助它們躲避治療性干預(yù)。

內(nèi)分泌療法，如他莫昔芬（tamoxifen），阻斷了癌細(xì)胞的細(xì)胞核中ERα的轉(zhuǎn)錄活性。盡管這些療法一開始對(duì)大多數(shù)ERα陽性乳腺癌患者非常有效，但有相當(dāng)數(shù)量的患者會(huì)產(chǎn)生抗藥性。

為了了解ERα在其中的作用，Ruggero及其團(tuán)隊(duì)分析了14名被診斷為ERα陽性乳腺癌的患者的癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些患者的ERα的 mRNA靶標(biāo)水平升高。隨后，他們?cè)诮M織培養(yǎng)物和小鼠異種移植物中用獲得他莫昔芬抗藥性的乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。抑制ERα的RNA結(jié)合活性可恢復(fù)他莫昔芬對(duì)小鼠腫瘤的療效。它還使體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞對(duì)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡更加敏感。

靶向癌癥翻譯控制的化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床，如今可以測(cè)試它們治療與ERα表達(dá)有關(guān)的乳腺癌的療效。然而，要真正了解ERα如何控制細(xì)胞質(zhì)中的RNA生物學(xué)，還需要開展更多的研究工作。此外，其他的RNA調(diào)控因子還有待發(fā)現(xiàn)。

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