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腫瘤基因組測(cè)序顯示，除了少數(shù)常見的突變基因外，影響癌癥基因組的大多數(shù)突變是罕見的。為了解釋這些罕見的事件，一種強(qiáng)有力的方法是根據(jù)突變對(duì)常見的失去調(diào)節(jié)的細(xì)胞系統(tǒng)的影響來(lái)梳理突變。以這種方式理解癌癥基因組需要克服兩個(gè)挑戰(zhàn)：(1)如何全面地繪制癌細(xì)胞系統(tǒng)？(2)如何確定哪些系統(tǒng)處于突變選擇之下？

為了解決這些問(wèn)題，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在一項(xiàng)新的研究中利用蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜和數(shù)據(jù)整合，構(gòu)建出人類癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白組裝體（protein assemblies）的結(jié)構(gòu)化圖譜。他們隨后開發(fā)出一種突變的統(tǒng)計(jì)模型，精確指出哪些蛋白組裝體處于強(qiáng)烈的突變選擇之下，以及存在于哪些癌癥類型中。他們的目標(biāo)是解釋許多罕見的通過(guò)在高階實(shí)體上的匯聚而影響腫瘤基因組的基因突變。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年10月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems”。

這些作者將乳腺癌和頭頸癌的篩查與來(lái)自127項(xiàng)先前研究的多組學(xué)證據(jù)相結(jié)合，收集了大量的癌癥蛋白相互作用的資料。他們定量地整合了各種證據(jù)，以獲得每對(duì)蛋白的連續(xù)關(guān)聯(lián)指標(biāo)（integrated association stringency, IAS, 綜合關(guān)聯(lián)嚴(yán)格性）。這個(gè)蛋白關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出明顯的多尺度和模塊化結(jié)構(gòu)，揭示了在不同嚴(yán)格程度下的2338種強(qiáng)大的相互作用蛋白的組裝體（以下簡(jiǎn)稱‘蛋白系統(tǒng)’）。系統(tǒng)是分層組織的，隨著嚴(yán)格程度的放松，小型的高嚴(yán)格度系統(tǒng)（如特定的復(fù)合物）組裝在較大的系統(tǒng)（如過(guò)程和細(xì)胞器）中。

這些作者接下來(lái)開發(fā)了一種稱為HiSig的統(tǒng)計(jì)模型，以確定一套簡(jiǎn)化的最能解釋腫瘤中觀察到的基因突變頻率的系統(tǒng)。對(duì)13種腫瘤類型進(jìn)行HiSig分析產(chǎn)生了395個(gè)突變蛋白系統(tǒng)的圖譜，我們稱之為NeST（Nested Systems in Tumors，http://ccmi.org/nest/）。NeST由許多較小的復(fù)合物組成，這些復(fù)合物中的大多數(shù)在特定的腫瘤類型中發(fā)生突變，組裝在與大多數(shù)癌癥有關(guān)的較大系統(tǒng)中。

盡管NeST再現(xiàn)了癌癥的特征，但大多數(shù)系統(tǒng)以前沒(méi)有被描述過(guò)，或者沒(méi)有與癌癥突變相關(guān)。然而，許多系統(tǒng)在獨(dú)立的隊(duì)列中反復(fù)發(fā)生突變，這支持了它們的重要性。值得注意的系統(tǒng)包括PIK3CA-actomyosin復(fù)合物，該復(fù)合物指向一種新的磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)模式，以及膠原蛋白復(fù)合物中的反復(fù)突變，這些作者發(fā)現(xiàn)這些反復(fù)突變破壞了胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)增殖。最后，他們確定了NeST系統(tǒng)作為癌癥臨床結(jié)果的生物標(biāo)志物，獲得了548個(gè)有可能用于臨床測(cè)序的基因。

Hanahan和Weinberg在他們對(duì)“癌癥特征”的經(jīng)典描述中預(yù)言，“癌癥的復(fù)雜性......將變得可以用少數(shù)基本原則來(lái)理解�！贝蠹s在同一時(shí)間，Alberts提供了他的開創(chuàng)性觀點(diǎn)，即細(xì)胞是一個(gè)“在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中蛋白組裝體[相互作用]”的集合。通過(guò)將不同的腫瘤突變概括為由蛋白組裝體多尺度圖譜捕獲的基本原則，這項(xiàng)研究代表了這些愿景的綜合。這些作者開發(fā)的策略可能會(huì)被推廣到其他受罕見基因改變影響的疾病。

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