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近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Research上題為“Transcriptional reprogramming differentiates active from inactive ESR1 fusions in endocrine therapy-refractory metastatic breast cancer”的研究報(bào)告中，來自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種基因特征，其或能幫助識別晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者預(yù)后較差的驅(qū)動因素，這或有望未來幫助研究人員開發(fā)治療癌癥患者的新型個體化療法。

大約80%的乳腺癌都依賴于雌激素來生長，這種激素能通過結(jié)合ER來促進(jìn)腫瘤生長。研究人員通過進(jìn)行基因組分析在雌激素受體α陽性（ERα+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌中識別出了多個ESR1基因易位，其能編碼嵌合蛋白，其中ESR1配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD）能被來自多個基因伴侶的C端序列所取代。研究者表示，這24個基因特征或能幫助檢測ER基因中存在的突變和易位，其會介導(dǎo)腫瘤獨(dú)立于雌激素而生長的能力，因此其就會對目前能干擾由雌激素所誘導(dǎo)的癌癥生長的療法變得不敏感。

干擾雌激素-ER之間的相互作用或許是一種關(guān)鍵的療法，而諸如他莫昔芬和氟維司群等藥物能靶向作用ER，但腫瘤細(xì)胞會學(xué)會如何躲避這種攻擊并變得對這些藥物耐受。ER+乳腺癌細(xì)胞躲避療法攻擊的主要方式之一就是產(chǎn)生突變的ERs使其不再能被靶向作用ER的癌癥藥物被識別并靶向作用。

長期以來，研究人員一直在研究ESR1的基因易位，其指的是ER基因會將其一部分序列與另一個基因的遺傳信息進(jìn)行對調(diào)；ER基因易位會產(chǎn)生嵌合ER蛋白，這就意味著該蛋白僅含有一半的ER蛋白，而另一半則來自不同的蛋白質(zhì)，其中一些ER嵌合體就是突變Ers的極端版本，因?yàn)樗幬锝Y(jié)合區(qū)域（雌激素結(jié)合的區(qū)域）完全能被來自另一種蛋白的區(qū)域所取代，從而就會使得藥物或激素都不會再與其相結(jié)合，這些ER嵌合體會激素不存在時誘發(fā)癌癥活性。

為了能夠確定是否任何特定的ESR1易位都會促進(jìn)疾病進(jìn)展，研究人員開發(fā)了一種診斷性的遺傳特征，其能幫助監(jiān)測ESR1嵌合蛋白是否存在。隨后研究人員利用基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)對20只攜帶ER+患者衍生的腫瘤的小鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)出了對雌激素的不同程度的依賴性；在數(shù)據(jù)集中，一組24個基因特征就能檢測活性ESR1融合的存在，但ESR1也存在常見的點(diǎn)突變；這些研究結(jié)果能在人類轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隊(duì)列研究中被重復(fù)，因此研究者將這種24個基因簽名稱之為“MOTERA評分”，即突變或易位的雌激素受體α（Mutant or Translocated Estrogen Receptor Alpha）。這些研究發(fā)現(xiàn)對于精準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)研究具有非常重要的意義，因?yàn)槠淠芴峁╆P(guān)于腫瘤的相關(guān)細(xì)節(jié)，并能指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇最有效的療法來治療患者。

未來，研究人員就能對患者機(jī)體的癌細(xì)胞進(jìn)行分析，一旦MOTERA得分揭示了ER突變或易位的存在，研究者就會對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行深入的研究來更加精確地確定到底哪一類ER突變或易位存在；這或許就能幫助科學(xué)家們選擇更加精準(zhǔn)化的個體化最佳療法。綜上，本文研究結(jié)果表明，24個特征或能代表一種有效的方法，其或能篩選出樣本中是否存在驅(qū)動轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者內(nèi)分泌療法失敗的體細(xì)胞ESR1突變和易位。

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