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復(fù)雜的多細(xì)胞生物會(huì)遭受無(wú)數(shù)的細(xì)胞應(yīng)激，這些應(yīng)激可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)在的適應(yīng)和修復(fù)機(jī)制來(lái)控制。未能從中恢復(fù)的細(xì)胞會(huì)激活導(dǎo)致細(xì)胞受控死亡或細(xì)胞衰老的途徑，從而限制了腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞間的交流在應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激方面也發(fā)揮著重要作用。例如，經(jīng)歷DNA損傷的細(xì)胞展示促進(jìn)淋巴細(xì)胞識(shí)別的細(xì)胞表面配體，并分泌吸引髓樣細(xì)胞的細(xì)胞因子。此外，經(jīng)歷細(xì)胞衰老的細(xì)胞產(chǎn)生稱為衰老相關(guān)分泌物表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的生物活性分泌蛋白組（bioactive secretome），這有利于免疫系統(tǒng)識(shí)別衰老細(xì)胞。

因遭受應(yīng)激而變得衰老的細(xì)胞與癌癥以外的多種生物過(guò)程有關(guān)，包括發(fā)育、組織修復(fù)、老化和年齡相關(guān)性疾病，這可能歸因于SASP的旁分泌作用。為了更好地了解衰老細(xì)胞的分子特性，來(lái)自美國(guó)梅奧診所的研究人員在一項(xiàng)新的研究中試圖通過(guò)篩選在應(yīng)激源、細(xì)胞類型和哺乳動(dòng)物物種中保守的衰老相關(guān)超級(jí)增強(qiáng)子附近的基因來(lái)確定衰老細(xì)胞身份的關(guān)鍵決定因素。通過(guò)這種方法，他們確定了p21（Cdkn1a），它編碼細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑p21，并對(duì)它從細(xì)胞首次經(jīng)歷應(yīng)激到變得衰老時(shí)的功能進(jìn)行了深入分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年10月29日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance”。

這些作者發(fā)現(xiàn)p21除了維持衰老細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯的功能外，還在通過(guò)蛋白R(shí)b依賴性轉(zhuǎn)錄（包括選定的SMAD和STAT轉(zhuǎn)錄因子）建立SASP方面起著突出的作用。盡管這一轉(zhuǎn)錄程序在衰老細(xì)胞中仍然活躍，但p21啟動(dòng)這一程序是對(duì)與細(xì)胞周期停滯同時(shí)發(fā)生的細(xì)胞應(yīng)激作出的第一反應(yīng)。由此產(chǎn)生的即時(shí)早期分泌蛋白組，他們稱之為p21激活的分泌表型（p21-activated secretory phenotype, PASP），涉及幾百種因子，包括招募巨噬細(xì)胞來(lái)監(jiān)視p21升高的應(yīng)激細(xì)胞（即遭受應(yīng)激的細(xì)胞）的趨化因子CXCL14。在小鼠肝臟中，如果細(xì)胞在誘導(dǎo)后4天內(nèi)使p21水平恢復(fù)正常，這些巨噬細(xì)胞就會(huì)脫離。然而，如果p21仍然升高，相鄰的巨噬細(xì)胞就會(huì)向M1表型分化，而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞就會(huì)到來(lái)，在衰老的經(jīng)典標(biāo)志物尚未檢測(cè)到時(shí)靶細(xì)胞消除。這種情況也發(fā)生在致癌性KRAS介導(dǎo)的p21誘導(dǎo)下，突出了未被發(fā)現(xiàn)的免疫監(jiān)視機(jī)制與腫瘤抑制的生理學(xué)相關(guān)性。相比之下，CDK抑制劑p16在衰老細(xì)胞中經(jīng)常升高，也通過(guò)Rb低磷酸化停止細(xì)胞周期的進(jìn)展，但在小鼠肝臟中過(guò)量表達(dá)時(shí)并不誘導(dǎo)免疫監(jiān)督。雖然p16誘導(dǎo)產(chǎn)生的即時(shí)早期分泌蛋白組主要由與PASP重疊的因子組成，但因子要少得多，而且沒(méi)有CXCL14。對(duì)CDK抑制劑p21的研究進(jìn)一步表明，協(xié)調(diào)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和免疫監(jiān)視是p21的一個(gè)獨(dú)特的特征。

綜上所述，這項(xiàng)新的研究表明，在應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，p21改變了Rb的轉(zhuǎn)錄調(diào)控特性，不僅抑制了細(xì)胞周期進(jìn)展所需的基因，還激活了一大批涉及不同生物功能的基因，包括免疫監(jiān)視。通過(guò)及時(shí)招募巨噬細(xì)胞到應(yīng)激細(xì)胞，p21設(shè)置了一個(gè)生物定時(shí)器，允許受壓細(xì)胞在一段時(shí)間內(nèi)休整，從而使p21正�；�。當(dāng)免疫反應(yīng)從監(jiān)視模式過(guò)渡到清除模式時(shí)，這個(gè)定時(shí)器就會(huì)失效。因此，p21提供了第一道防線，防止功能失調(diào)的細(xì)胞發(fā)生癌變或引起病變。鑒于p21是p53的靶基因，重要的是要確定這種p21控制的免疫清除機(jī)制在缺乏功能性p53的癌細(xì)胞中是否受到干擾，如果是，則要探索重新激活它的干預(yù)措施的治療效果。

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