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抗組胺藥（antihistamine）經常用于治療過敏。在一項新的臨床前研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)用抗組胺藥治療與免疫檢查點抑制劑的反應改善有關。他們發(fā)現(xiàn)組胺受體H1（HRH1）在腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中發(fā)揮作用，抑制腫瘤微環(huán)境中的T細胞激活。相關研究結果于2021年11月24日在線發(fā)表在Cancer Cell期刊上，論文標題為“The allergy mediator histamine confers resistance to immunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1”。如果這些發(fā)現(xiàn)在前瞻性臨床試驗中得到重現(xiàn)，那么靶向HRH1可能與免疫檢查點阻斷相結合，用于克服對免疫療法的抵抗性并改善臨床結果，特別是對于那些預先存在過敏或高血漿組胺水平的患者。

作為一種免疫療法，免疫檢查點抑制劑通過阻斷某些調節(jié)T細胞活性的檢查點蛋白來發(fā)揮作用，這會解除對T細胞的抑制，使它們產生抗腫瘤反應并消除癌細胞。免疫檢查點阻斷為許多患者提供了持久的反應，但并非所有患者都能同樣受益。因此，人們希望更好地了解導致免疫療法敏感性或抵抗性的因素。

這項研究開始時，這些作者調查了其他常用藥物是否可能影響對免疫檢查點抑制劑的反應。在那些患有黑色素瘤或肺癌的患者中，同時使用靶向HRH1的抗組胺藥與顯著改善的生存結果相關。乳腺癌或結腸癌患者也顯示出類似的趨勢，盡管由于樣本量相對較少，數(shù)據沒有達到統(tǒng)計學意義。通過使用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）和其他公開的患者癌癥數(shù)據，這些作者還發(fā)現(xiàn)腫瘤中HRH1的高表達與T細胞功能障礙的標志物、對免疫檢查點抑制劑的不良反應和較差的生存結果有關。

根據觀察到的這些相關性，這些作者試圖闡明HRH1及其配體組胺對免疫反應的可能貢獻。他們發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白在腫瘤微環(huán)境中都有升高，但它們似乎并不是來自同一來源。HRH1不存在于癌細胞中，但在腫瘤微環(huán)境中某些類型的TAM中高度表達，這些TAM被稱為M2樣巨噬細胞（M2-like macrophage），有助于免疫抑制。相反，癌細胞似乎是患者樣本和癌細胞系中組胺水平增加的一個主要來源。在臨床前模型中，阻斷巨噬細胞表面上的HRH1---通過基因敲除或抗組胺藥治療---減少了TAM的免疫抑制活性，導致T細胞激活增加，并抑制了腫瘤的生長。

為了了解TAM中的HRH1如何影響T細胞的活性，這些作者觀察了TAM表面上的其他調節(jié)受體。阻斷HRH1的活性減少了VISTA的膜定位，其中VISTA是一種抑制性受體，已知可抑制T細胞的激活。此外，阻斷HRH1引起了基因表達的廣泛變化，導致TAM從M2樣特征轉變?yōu)榕cM1樣巨噬細胞相一致的更促進炎癥的狀態(tài)。這些機理數(shù)據表明，HRH1在TAM中的作用是促使TAM向免疫抑制性M2樣狀態(tài)轉變，并增加抑制性檢查點VISTA的膜表達，最終導致T細胞功能障礙和抗腫瘤反應抑制。

在乳腺癌和黑色素瘤的臨床前模型中，將抗組胺藥與免疫檢查點阻斷藥結合使用，比單獨使用免疫檢查點阻斷藥增強了療效，延長了生存期。此外，抗組胺藥在臨床前模型中取得了與抗VISTA抗體治療類似的反應，目前正在進行臨床試驗評估。此外，這些作者使用了一種過敏性疾病的臨床前模型來研究對腫瘤進展的影響。在誘發(fā)過敏后，組胺水平和腫瘤生長相對于對照組有所增加。然而，這些影響可以通過抗組胺藥治療得到逆轉。同樣地，這些作者證實了癌癥患者的血漿組胺水平與免疫檢查點抑制劑反應之間的相關性。這些發(fā)現(xiàn)表明，過敏引起的或癌細胞產生的組胺水平升高，可能有助于抑制抗腫瘤反應。

臨床前研究結果表明，抗組胺藥有可能增強對免疫療法的反應，特別是在那些血液中組胺水平高的人身上。展望未來，這些作者正在努力設計前瞻性臨床試驗，以評估抗組胺藥和免疫檢查點抑制劑在癌癥患者中的組合使用。