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泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行的靶向蛋白降解代表了一種新的策略，可以摧毀包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的人類疾病中的致病蛋白。諸如沙利度胺（thalidomide）、來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide）之類的免疫調(diào)節(jié)藥物改善了對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療，但幾乎所有患者最終都會(huì)對(duì)這些藥物產(chǎn)生抗藥性。

作為CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（CRL4CRBN）E3泛素連接酶的底物受體，CRBN是沙利度胺致畸性和免疫調(diào)節(jié)藥物（現(xiàn)稱為Cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)劑, 簡稱CELMoD）抗腫瘤活性的直接靶標(biāo)。盡管最近在開發(fā)強(qiáng)效CELMoD和基于CRBN的蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）方面取得了進(jìn)展，但除臨床療效外的許多問題仍未得到解答。CRBN是免疫調(diào)節(jié)藥物發(fā)揮作用的必要條件，但是它的蛋白表達(dá)水平與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物的內(nèi)在抗藥性無關(guān)，這表明有其他因素參與調(diào)節(jié)對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物的抗藥性。近期的研究已顯示，CRL4CRBN-p97途徑是降解天然底物谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）和新底物（neosubstrate）所必需的。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國密蘇里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一名研究人員發(fā)現(xiàn)了一種稱為USP15的酶，它在癌細(xì)胞抵抗藥物治療的能力中起著關(guān)鍵作用，而且這種酶在對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)藥物產(chǎn)生抗藥性的癌細(xì)胞中高度表達(dá)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年10月5日的PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“USP15 antagonizes CRL4CRBN-mediated ubiquitylation of glutamine synthetase and neosubstrates”。

這些作者發(fā)現(xiàn)USP15是CRL4CRBN-p97途徑的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，控制著谷氨酰胺合成酶和新底物IKZF1、IKZF3、CK1-α、RNF166、GSPT1和BRD4的穩(wěn)定性，所有這些都是不同類型癌癥的關(guān)鍵藥物靶標(biāo)。USP15能拮抗CRL4CRBN靶蛋白的泛素化，從而阻止其降解。值得注意的是，USP15在免疫調(diào)節(jié)藥物抗藥性癌細(xì)胞中高度表達(dá)，而剔除USP15會(huì)使這些癌細(xì)胞對(duì)來那度胺敏感。抑制USP15是一個(gè)寶貴的治療機(jī)會(huì)，以增強(qiáng)CELMoD和基于CRBN的PROTAC藥物對(duì)癌癥的治療效果。

USP15通過移除免疫調(diào)節(jié)藥物放置在癌細(xì)胞上的泛素標(biāo)簽來保護(hù)它們免受破壞，這些泛素標(biāo)簽啟動(dòng)了細(xì)胞降解過程，但如果這些泛素標(biāo)簽被USP15去除，癌細(xì)胞將繼續(xù)生長和增殖。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行USP15檢測將有助于確定患者是否會(huì)對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物治療產(chǎn)生抗藥性，這一知識(shí)可能會(huì)導(dǎo)致更精確的定制治療。

綜上，這項(xiàng)研究可以使我們發(fā)現(xiàn)USP15抑制劑與其他藥物聯(lián)合使用是否會(huì)更有效地治療癌癥，但需要進(jìn)一步的研究來確定最佳的藥物組合，以改善多發(fā)性骨髓瘤和其他類型癌癥患者的臨床結(jié)果。

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