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癌細(xì)胞經(jīng)常通過所謂的抗原逃逸來逃避免疫療法，在這種情況下，免疫系統(tǒng)不再能看到癌細(xì)胞上的靶標(biāo)，即使免疫療法經(jīng)過改進(jìn)以最大限度地發(fā)揮效力。隨著越來越多的這些前沿方法成為一線療法，最重要的是在診斷時(shí)識(shí)別那些可能沒有反應(yīng)或隨著時(shí)間推移產(chǎn)生抵抗性的癌癥患者。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)編碼表面抗原CD22的mRNA的異常剪接導(dǎo)致兒童B淋巴細(xì)胞白血�。˙-ALL）中這種蛋白的下調(diào)，使惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向CD22的免疫療法的效果產(chǎn)生抵抗性。這些發(fā)現(xiàn)可能讓腫瘤學(xué)家對(duì)新患者進(jìn)行篩查，看他們的白血病細(xì)胞是否含有選擇性剪接的CD22 mRNA變體，從而揭示哪些患者可能對(duì)抗CD22療法沒有反應(yīng)而需要其他的治療方案。相關(guān)研究結(jié)果于2022年1月4日在線發(fā)表在Blood Cancer Discovery期刊上，論文標(biāo)題為“Modulation of CD22 Protein Expression in Childhood Leukemia by Pervasive Splicing Aberrations: Implications for CD22-Directed Immunotherapies”。

過繼性免疫療法，即利用患者自身的免疫系統(tǒng)來殺死癌細(xì)胞，一直是治療B-ALL的一個(gè)突破。特別有效的是基于嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T）療法，如tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel。這些療法靶向CD19，即一種在B細(xì)胞表面大量存在的蛋白。然而，盡管這些療法很成功，但接近一半的B-ALL患者在接受抗CD19的CAR-T細(xì)胞免疫療法后復(fù)發(fā)，因?yàn)镃D19從癌細(xì)胞表面上消失了。

作為最后的手段，這些患者通常使用靶向CD22的免疫療法，這是正常B細(xì)胞和惡性B細(xì)胞特有的另一種表面蛋白。越來越多地，這些靶向CD22的免疫療法，如抗體偶聯(lián)藥物奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin），也被用作治療B-ALL的一線療法。然而，在使用奧英妥珠單抗或抗CD22 CAR-T細(xì)胞治療的患者中，有相當(dāng)一部分也會(huì)隨著時(shí)間的推移而復(fù)發(fā)。與CD19一樣，靶抗原的喪失似乎起著重要的作用，但對(duì)造成CD22消失的機(jī)制仍知之甚少。

盡管CD22 mRNA繼續(xù)產(chǎn)生，但CD22蛋白的減少還是發(fā)生了，他們猜測(cè)選擇性剪接事件可能在起作用，正如CD19陰性癌癥復(fù)發(fā)的情況一樣。選擇性剪接允許一個(gè)基因通過在不同位點(diǎn)切割RNA序列，包括或跳過不同的外顯子（RNA的編碼部分）來編碼多種蛋白。盡管早期的研究已表明CD22經(jīng)歷了選擇性剪接，但這些CD22異構(gòu)體在免疫療法中的作用還沒有被描述出來。

這些作者隨后描述了這些變體在免疫療法抵抗性中的潛在作用。他們發(fā)現(xiàn)，盡管跳過第5和第6外顯子的CD22變體仍然能夠定位到B細(xì)胞表面并保持一個(gè)功能性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，但是跳過這些外顯子會(huì)導(dǎo)致一些抗體和CAR附著的CD22蛋白的部分丟失，正如預(yù)期的那樣，這降低了某些在臨床前模型中顯示出一些治療前景的免疫療法的療效。

此外，這些作者發(fā)現(xiàn)，跳過第2外顯子后，所有CD22蛋白異構(gòu)體的表達(dá)都明顯減少，并阻礙了所有抗體的識(shí)別，無論其結(jié)合部位如何。因此，這導(dǎo)致奧英妥珠單抗的體外白血病細(xì)胞殺傷力下降。然后，他們將這一觀察結(jié)果擴(kuò)展到對(duì)兒童腫瘤組AALL1621 2期臨床試驗(yàn)中用奧英妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)B-ALL樣本的研究。他們觀察到，跳過第2至第6外顯子的CD22異構(gòu)體在這個(gè)患者群體中很普遍。在一個(gè)病例中，它是唯一的CD22異構(gòu)體，可以預(yù)見的是該患者對(duì)奧英妥珠單抗治療沒有反應(yīng)。在另一名患者中，CD22外顯子的跳過在治療開始時(shí)是溫和的，但隨著疾病的進(jìn)展而急劇上升。

綜上，CD22變體可能是奧英妥珠單抗治療反應(yīng)與失敗的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，并為探究抗體和細(xì)胞免疫療法的替代策略提供依據(jù)。

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