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小細(xì)胞肺癌是惡性程度最高的肺癌亞型，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前對(duì)于負(fù)責(zé)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的細(xì)胞亞型及其調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

來自中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員季紅斌研究組和中科院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院研究員王勇研究組合作的題為Identification of TAZ as the essential molecular switch in orchestrating SCLC phenotypic transition and metastasis的研究論文在線發(fā)表于National Science Review期刊上，研究人員詳細(xì)揭示了調(diào)控小細(xì)胞肺癌細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子TAZ及其作用機(jī)制。

利用自發(fā)小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌原發(fā)瘤內(nèi)存在異質(zhì)性：部分腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)神經(jīng)粘附分子NCAM高表達(dá)、基質(zhì)細(xì)胞分子CD44低表達(dá)，即NCAMhiCD44lo/-表型特征；而另一些腫瘤細(xì)胞則呈現(xiàn)NCAM低表達(dá)CD44高表達(dá)，即NCAMloCD44hi表型特征。此外，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶一致呈現(xiàn)出NCAMhiCD44lo/-表型特征，暗示該細(xì)胞亞群可能負(fù)責(zé)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移，后續(xù)腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一猜想。NCAMloCD44hi細(xì)胞隨著腫瘤惡性進(jìn)展會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镹CAMhiCD44lo/-細(xì)胞從而獲得高轉(zhuǎn)移潛能。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，隨著小細(xì)胞肺癌惡性進(jìn)展Hippo 信號(hào)通路核心分子TAZ受染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF調(diào)控并發(fā)生下調(diào)，引發(fā)NCAMloCD44hi亞群向NCAMhiCD44lo/-亞群發(fā)生轉(zhuǎn)變，并最終促進(jìn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移。TAZ激活可以反向促進(jìn)NCAMhiCD44lo/-亞群向NCAMloCD44hi亞群發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而抑制小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移。動(dòng)物模型中的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步得到臨床數(shù)據(jù)支持。公共單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)分析表明，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移灶中大多數(shù)腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)NCAMhiCD44lo/-特征。中國人臨床樣本分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NCAMhi/CD44lo/-/TAZlo表達(dá)特征與更差的患者預(yù)后緊密相關(guān)。

綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)，NCAMhiCD44lo/-亞群負(fù)責(zé)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移，其來源于TAZ下調(diào)引發(fā)的細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變，而TAZ在細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變及小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的分子開關(guān)作用，研究為深入理解小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)。

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