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胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是當(dāng)前臨床治療中的一個(gè)棘手問(wèn)題。最近的文獻(xiàn)表明，胃癌的表觀遺傳學(xué)改變與其侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，因此，深入了解胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中的表觀遺傳修飾對(duì)臨床治療有很大幫助。

近日，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院消化內(nèi)科的研究者在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification”的文章。本研究建立了去甲基化酶信號(hào)軸 (ALKBH5信號(hào)軸)轉(zhuǎn)移調(diào)控系統(tǒng)，為胃癌轉(zhuǎn)移治療提供了新的靶點(diǎn)。

研究者首先對(duì)胃癌組織進(jìn)行甲基化RNA免疫沉淀測(cè)序(MERIP-SEQ)；研究者還采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)、Western blotting和免疫組織化學(xué)方法(IHC)檢測(cè)ALKBH5在胃癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)；隨后研究者還利用RNA pulldown、質(zhì)譜和RNA免疫沉淀(RIP)技術(shù)搜索目的基因的解讀蛋白；此外，研究者也通過(guò)肺轉(zhuǎn)移模型的尾靜脈注射方法對(duì)研究機(jī)制方面進(jìn)行了驗(yàn)證。

研究發(fā)現(xiàn)ALKBH5在胃癌組織中表達(dá)降低，且與臨床腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。ALKBH5的干擾促進(jìn)了GC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，這種作用與ALKBH5的去甲基酶活性密切相關(guān)。磷酸化蛋白激酶(PKMYT1)作為ALKBH5的下游靶點(diǎn)，促進(jìn)GC的侵襲和遷移。研究者還發(fā)現(xiàn)PKMYT1表達(dá)上調(diào)是由ALKBH5基因敲除或脫甲基酶活性突變引起的，表明ALKBH5以依賴(lài)于m6a的方式調(diào)控PKMYT1的表達(dá)。最后研究者發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子II mRNA結(jié)合蛋白3(IGF2BP3)通過(guò)其m6A修飾位點(diǎn)幫助穩(wěn)定PKMYT1 mRNA的穩(wěn)定性。

總之，本研究確定了ALKBH5是胃癌轉(zhuǎn)移的抑癌基因，而這一作用依賴(lài)于ALKBH5的去甲基酶活性。PKMYT1是ALKBH5的下游靶基因，經(jīng)m6A修飾后可被解讀蛋白IGF2BP3識(shí)別并結(jié)合，PKMYT1 mRNA的穩(wěn)定性增強(qiáng)，導(dǎo)致其表達(dá)水平升高，最終顯著促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移。

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