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哺乳動物免疫系統(tǒng)有多種安全機制，以防止免疫活動變得過度和損害組織，同時，腫瘤會經(jīng)常劫持這些安全機制---也稱為免疫檢查點（immune checkpoint）---來擊敗天然的抗腫瘤免疫反應(yīng)。面對腫瘤利用免疫檢查點對抗機體的免疫機制，“免疫檢查點抑制劑”療法的開發(fā)就顯得迫在眉睫，這類療法阻斷了這些安全機制以提高抗腫瘤免疫力。然而，很大一部分癌癥對這類療法沒有反應(yīng)，這提示著這些癌癥可能利用了其他迄今尚未被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點系統(tǒng)。

在一項新的研究中，2022年3月16日，一篇發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上題為“Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer”的研究論文，來自美國威爾康乃爾醫(yī)學院和阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以利用一種叫做ART1的酶來阻止抗腫瘤免疫細胞，從而使這種酶成為增強免疫力的癌癥治療的一種有希望的新靶標。他們發(fā)現(xiàn)了強有力的證據(jù)表明ART1在腫瘤細胞上表達時，可以改變抗腫瘤免疫細胞表面上的受體，從而引發(fā)這些免疫細胞的死亡，在癌癥的動物模型中，阻斷ART1會增加腫瘤內(nèi)抗腫瘤免疫細胞的存在，并減緩或停止腫瘤生長。

研究者首先發(fā)現(xiàn)ART1在肺癌患者的腫瘤中表達。在實驗室里，我們發(fā)現(xiàn)ART1有助于阻止抗腫瘤免疫反應(yīng)，特別是通過誘導(dǎo)抗腫瘤T細胞的死亡。我們隨后開發(fā)了一種阻斷了ART1功能的治療性抗體，使免疫系統(tǒng)能夠?qū)�抗這種癌癥，并最終延長了腫瘤模型的存活時間。

ART1似乎是這樣的一種免疫檢查點利用系統(tǒng)的一部分。這些作者發(fā)現(xiàn)，在最常見的非小細胞肺癌（NSCLC）類型中，它的基因表達水平明顯高于非癌性肺細胞。同樣，在小鼠中，ART1過度表達的NSCLC腫瘤迅速生長，而阻斷ART1則減少了腫瘤生長。然而，這種對腫瘤的影響僅出現(xiàn)在具有完整免疫系統(tǒng)的小鼠身上，這提示著阻斷ART1是通過激活抗腫瘤免疫力來發(fā)揮作用的。在患有NSCLC和黑色素瘤的小鼠身上進行的進一步實驗證實減少ART1導(dǎo)致腫瘤內(nèi)存在更多的CD8 T細胞，而CD8 T細胞是免疫系統(tǒng)對抗癌癥的最有力武器。

這些實驗還提供了強有力的證據(jù)，表明ART1與CD8 T細胞表面上一種名為P2RX7R的受體相互作用，并激活導(dǎo)致CD8 T細胞死亡的信號通路。因此，P2RX7R受體似乎是一種重要的分子開關(guān)，癌癥利用它來關(guān)閉抗癌免疫力。這些作者隨后用他們開發(fā)的一種人源化治療性抗體阻斷了ART1，并證實它減緩了腫瘤生長，延長了小鼠的生存期。

綜上，ART1有助于阻止抗腫瘤免疫反應(yīng)，特別是通過誘導(dǎo)抗腫瘤T細胞的死亡，未來開發(fā)這種抗ART1的抗體將 是一種潛在的免疫增強癌癥治療方法。

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