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識別致癌或非致癌的藥物易損性是癌癥研究的一個主要目標(biāo)。致癌過程主要由結(jié)構(gòu)基因組改變產(chǎn)生，包括突變、拷貝數(shù)變異或基因組重排，這些修飾中的一些可以轉(zhuǎn)化為修飾的蛋白質(zhì)，其功能的獲得或喪失有利于生存或增殖，以及其他生物學(xué)作用。以具有酶活性的蛋白質(zhì)為靶點的藥物已顯示出與那些針對激酶的藥物一樣的臨床益處，包括小的酪氨酸激酶抑制劑或抗膜受體的抗體，利用蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)降解靶蛋白的勢頭已經(jīng)增強(qiáng)。

近日，一篇發(fā)表在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Clinical considerations for the design of PROTACs in cancer”的文章，來自西班牙圣卡洛斯臨床醫(yī)院的研究者們該研究為PROTACS在特定醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥中的設(shè)計提供了潛在的選擇。

PROTAC是一個雙功能分子，由與待降解蛋白質(zhì)相互作用的配體、、與E3泛素連接酶結(jié)合的配體，以及連接兩者的連接物等三部分組成，確定合適的蛋白質(zhì)作為降解的目標(biāo)，以及與正常組織相比在腫瘤中高表達(dá)的連接酶是強(qiáng)制性的，因為可以增強(qiáng)降低毒性的療效。本文中，研究者總結(jié)了目前癌癥中PROTAC的發(fā)展階段，以分類最佳的PROTAC結(jié)構(gòu)，靶標(biāo)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（BCL2）、周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）和髓細(xì)胞白血病基因(MCL1)在所有腫瘤中均有高表達(dá)，MCL1在乳腺癌和肺腺癌中顯著升高，CDK4在結(jié)腸腺癌中顯著升高。

CDK9、極光激酶A(AURKA)或Polo-like激酶1(PLK1)的降解作用最強(qiáng)，其次是BCL2、MCL1、酪氨酸磷酸酶Shp2(PTPN11)、(溴結(jié)構(gòu)域蛋白4)BRD4。除了乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中的鼠雙微基因2(MDM2)外，大多數(shù)連接酶在腫瘤中的表達(dá)水平都不高。在未轉(zhuǎn)化組織中，MDM2連接酶含量最高，其次是克隆堿性磷酸酶(CIAP)和小腦蛋白(CRBN)，低表達(dá)的連接酶包括凋亡抑制蛋白(XIAP)。MDM2連接酶聯(lián)合靶標(biāo)BCL2、BRD4、CDK9、PLK1和MCL1的抑制劑治療胃癌，MDM2聯(lián)合PIK3C3抑制劑治療乳腺癌似乎是最好的治療策略。

綜上，本研究總結(jié)了PROTACs在癌癥中的發(fā)展階段，探索了連接酶的選擇是否可以通過一氧化氮（NO）作用于非腫瘤組織來降低毒性，研究結(jié)果表明，針對泛必需基因的PROTAC可能有一個狹窄的治療指數(shù)，這將限制它們的臨床發(fā)展，另一方面，針對特定腫瘤組織的連接酶的鑒定和使用成為降低毒性和增強(qiáng)療效的一種有前景的替代方案。

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