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| Science子刊：揭示治療免疫性疾病的新策略 | ||||||||||||||||||||||
| [ 來源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2022-05-19 09:52:35 責(zé)任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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細(xì)胞 DNA 識(shí)別受體環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）及其介導(dǎo)的 cGAS-STING-IFN 信號(hào)通路天然免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗病毒感染和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。機(jī)體適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)可以維持免疫穩(wěn)態(tài)，但 cGAS 的過度激活或功能缺陷會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病如 Aicardi-Goutieres 綜合征（AGS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），以及 HSV-1 等病毒感染性疾病的發(fā)生。泛素化修飾是蛋白翻譯后修飾的重要形式，可參與調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性、酶活性、亞細(xì)胞定位和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，因此，cGAS 的功能調(diào)控研究具有重要意義。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Signaling 上發(fā)表了題為：MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation 的研究論文，該研究鑒定到泛素化連接酶 MARCH8 通過泛素化修飾 cGAS 抑制 cGAS 與 DNA 的結(jié)合，進(jìn)而負(fù)調(diào)控 cGAS 介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路，提示了增強(qiáng) MARCH8 的活性或 MARCH8-cGAS 相互作用可能是治療某些自身免疫性疾病的策略。 通過結(jié)合生信分析和生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)篩選鑒定到泛素連接酶 MARCH8 直接結(jié)合 cGAS 并負(fù)調(diào)控其功能。通過敲降、敲除和過表達(dá)等一系列細(xì)胞系的構(gòu)建和表型驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn) MARCH8 顯著減弱了 cGAS-STING 通路的免疫信號(hào)激活。小鼠 DNA 病毒感染模型中，March8 敲除小鼠對(duì)單純皰疹病毒（HSV-1）感染的敏感性更低，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗病毒免疫反應(yīng)并顯著延長(zhǎng)了生存期，這進(jìn)一步驗(yàn)證了 MARCH8 對(duì) cGAS 介導(dǎo)的抗 DNA 病毒感染能力的抑制作用。 深入的機(jī)制研究表明，MARCH8 依賴于其泛素化酶活性促進(jìn) cGAS Lys411 位點(diǎn) K63 連接類型的多聚泛素化修飾。該位點(diǎn)的泛素修飾連接阻礙了 cGAS 與 dsDNA 的結(jié)合，降低了 cGAS 的合成酶活性和產(chǎn)物 cGAMP 的合成，并最終導(dǎo)致了 DNA 識(shí)別通路的干擾素免疫應(yīng)答抑制。 綜上，本文研究表明，細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器cGAS被E3泛素連接酶MARCH8修飾，阻止cGAS與DNA結(jié)合并抑制先天免疫反應(yīng)。 鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除。 | ||||||||||||||||||||||
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