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胰腺導管腺癌(PDAC)大多都是胰腺上皮內瘤變(Panin)發(fā)展演變而來，KRAS基因突變是90%以上胰腺腫瘤發(fā)生的始動事件。然而，促進胰腺導管腺癌的進展需要更多的因素，而不僅僅是KRAS突變。

近日，德克薩斯大學的研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ”的文章，該研究數(shù)據表明，PPARδ信號是一個潛在的分子靶點，可以用來阻止攜帶PAINS的受試者發(fā)生PDAC。該研究表明，脂質核受體δ(PPARδ)在人和小鼠的胰島蛋白中表達上調。此外，高脂飲食或GW501516(一種高度選擇性的合成PPARδ配體)在突變的KrasG12D(KRASu)胰腺上皮細胞中激活PPARδ配體強烈地加速了PPAR向PDAC的進展。

這種PPARδ的激活誘導KRASMU胰腺上皮細胞分泌CCL2，CCL2通過CCL2/CCR2軸將免疫抑制的巨噬細胞和髓系來源的抑制細胞招募到胰腺，協(xié)調免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，隨后推動胰腺癌的進展。

在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)：(1)PPARδ在人和KC小鼠的癌前病變組織中表達上調，并且隨著Panin進展，KRASu活性的增加正向上調PPARδ的表達；(2)在KC/PD小鼠實驗模型中，PPARδ被其天然配體(如高脂飼料中的脂肪酸)或其高度特異的合成配體GW501516激活，促進了胰腺腫瘤的發(fā)生，特別是在胰腺PPARδ上調的情況下。(3)胰腺上皮細胞Ppard基因KO可抑制HFD和GW促進的KC/PdKO小鼠胰腺腫瘤的發(fā)生。(4)胰腺上皮細胞PPARδ的過度激活增加了趨化因子CCL_2的產生，通過CCL_2/CCR_2信號途徑募集巨噬細胞和MDSC進入胰腺，形成炎癥和免疫抑制的TME，從而加速胰腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展。(5)抑制CCR2的藥理作用可抑制PPARδ介導的CCL2/CCR2-TAMS/MDSCs信號通路促進KC/PD小鼠胰腺癌的發(fā)生。

綜合研究結果表明，PPARδ在PANINs中的表達上調可以強烈地促進無癥狀PANIN向PDAC的進展。

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