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p53是癌癥生物學(xué)中一種最重要的蛋白質(zhì)，通常被稱之為“基因組的守護(hù)者”，其會(huì)被激活用來(lái)對(duì)諸如DNA損傷等多種細(xì)胞壓力產(chǎn)生反應(yīng)，p53激活會(huì)誘導(dǎo)不同的過(guò)程，比如受控的細(xì)胞死亡，如果一個(gè)細(xì)胞變得異常，其就能預(yù)防其發(fā)生癌變以及癌癥進(jìn)展，正因?yàn)槿绱�，p53的突變?cè)诎┌Y發(fā)生過(guò)程中極為常見(jiàn)，包括肝細(xì)胞癌等。慢性肝病的發(fā)生是由不同的因素所驅(qū)動(dòng)，包括病毒、酒精使用和脂肪堆積等，所有這些因素都會(huì)誘導(dǎo)p53的激活，此前研究結(jié)果表明，p53在慢性肝病患者的肝臟細(xì)胞中會(huì)處于持續(xù)激活狀態(tài)，然而，目前研究人員尚不清楚其在慢性肝病病理生理學(xué)機(jī)制中扮演著什么樣的角色。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Research上題為“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自日本大阪大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究觀察到，遭受慢性肝臟疾病（CLD，chronic liver disease）的患者的肝臟細(xì)胞中p53的持續(xù)激活實(shí)際上會(huì)促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

臨床研究數(shù)據(jù)清楚地表明，p53會(huì)在慢性肝病患者的肝臟細(xì)胞中處于激活狀態(tài)，因?yàn)閜53是人體預(yù)防腫瘤形成的一個(gè)重要組成部分，其在慢性肝病中扮演的關(guān)鍵角色讓其變得非常耐人尋味。

為了解決這一問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了一種肝臟細(xì)胞中p53積累的小鼠模型，這類小鼠模型是通過(guò)剔除Mdm2蛋白所產(chǎn)生的，Mdm2是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)p53表達(dá)的特殊蛋白，其能對(duì)其進(jìn)行靶向降解，這些小鼠模型常常會(huì)出現(xiàn)肝臟炎癥，且肝細(xì)胞凋亡水平較高以及會(huì)出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），這是一種細(xì)胞會(huì)在微環(huán)境中產(chǎn)生信號(hào)的現(xiàn)象，其會(huì)引發(fā)臨近細(xì)胞發(fā)生癌變，實(shí)際上，機(jī)體中p53積累的小鼠肝臟腫瘤的發(fā)生幾率會(huì)增加。研究者還觀察到肝臟祖細(xì)胞（HPCs）群體會(huì)擴(kuò)張，其具有干細(xì)胞樣的特征，當(dāng)HPCs被分離出來(lái)后，對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)，隨后注射在實(shí)驗(yàn)室小鼠的皮下組織，這些動(dòng)物就會(huì)發(fā)生腫瘤，這或許就表明，HPCs在p53積累的動(dòng)物機(jī)體肝臟腫瘤形成過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。

當(dāng)在肝細(xì)胞中剔除p53和Mdm2后，肝臟腫瘤的加速發(fā)生和其它觀察到的表型或許就不會(huì)發(fā)生了，這些研究結(jié)果揭示了持續(xù)性的p53活性在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的重大意義。對(duì)慢性肝病患者機(jī)體肝臟活檢樣本分析結(jié)果表明，激活的p53或與細(xì)胞凋亡水平、SASP、HPC相關(guān)的基因表達(dá)以及后期癌癥的發(fā)展呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)聯(lián)。慢性肝病患者肝細(xì)胞中持續(xù)性的p53激活或許會(huì)制造一種能支持HPCs形成腫瘤的微環(huán)境，本文研究提出了一種新型、矛盾的肝臟腫瘤發(fā)生的機(jī)制，由于p53是一種最著名的腫瘤抑制基因，因此，相關(guān)研究數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了p53或能作為開(kāi)發(fā)針對(duì)慢性肝病患者潛在癌癥預(yù)防策略的新型靶點(diǎn)。

綜上，本文研究結(jié)果表明，肝細(xì)胞中p53的激活或許能制造出一種促進(jìn)腫瘤形成的微環(huán)境，而優(yōu)化肝細(xì)胞中p53的活性對(duì)于預(yù)防慢性肝病患者肝癌的發(fā)生非常重要。

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