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膠質母細胞瘤（GBM）是人類最常見的腦瘤類型，也是最致命的，只有5%的患者在診斷后能活五年。對GBM患者的治療包括放射治療和化療藥物替莫唑胺（TMZ），這些治療通常是為了延長生命，而不是拯救生命。

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員開發(fā)了一種替莫唑胺（temozolomide, TMZ）類似物，作為治療膠質瘤的化療藥物使用，迄今已被證明比TMZ更有效地殺死GBM細胞。相關研究結果發(fā)表在2022年7月29日的Science期刊上，論文標題為“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”。

TMZ的作用是利用GBM的一個弱點---GBM細胞缺乏O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（O6-methylguanine methyl transferase, MGMT），即一種修復DNA的蛋白。用TMZ治療會導致DNA損傷的發(fā)生，從而導致癌細胞自我毀滅---癌細胞死亡，而健康的腦細胞則通過自我愈合而存活。不幸的是，患者往往會對這種藥物產(chǎn)生抗藥性，從而降低其有效性，直到它不再有用。在這項新的研究中，他們開發(fā)出一種TMZ類似物，它也會導致DNA損傷和癌細胞自我毀滅，但他們做了一個改變，防止腫瘤細胞對它產(chǎn)生抗性。

研究者們進行的改變涉及添加一種鏈間交聯(lián)劑，它涉及在DNA鏈之間建立連接，但它是以一種允許健康細胞逆轉這一過程的方式進行的。另一方面，在癌細胞中，這種連接對于GBM細胞來說太強了，無法克服，因此它們最終會自我毀滅--至少在小鼠模型中是這樣。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)的這種不允許在DNA錯配修復途徑中出現(xiàn)突變的TMZ類似物，解決了GBM細胞抗藥性的產(chǎn)生。

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