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2022年8月15日，密歇根大學醫(yī)學中心林建諜教授團隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞分泌的一種激素NRG4能夠抑制NASH向肝癌的發(fā)展，而且還可以作為NASH相關肝癌的治療靶點，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對肝細胞癌（肝癌的最主要類型）的療法提供了新方向。

非酒精性脂肪肝開始是肝臟中相對良性的脂肪堆積，但這種疾病會發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），還會增加患肝癌的風險。NASH引起的肝癌和病毒性肝炎引起的肝癌并不相同，前者通常在沒有肝硬化的情況下發(fā)展，這表明NASH相關的肝癌可能有著不同的疾病機制，研究團隊希望確定NASH狀態(tài)中的特定分子變化，這些變化會破壞肝臟中各種細胞類型間的平衡和相互作用，從而找到潛在的治療靶點來逆轉NASH向肝癌的進展。

肝臟包含許多不同類型的細胞，包括各種免疫細胞。研究團隊觀察到在患有NASH的小鼠模型中，T細胞和巨噬細胞這兩種免疫細胞出現(xiàn)變化，T細胞顯示出功能障礙特征，而巨噬細胞出現(xiàn)了癌癥相關分子特征，這些變化可能有助于肝細胞癌的發(fā)展。研究團隊在T細胞和巨噬細胞中觀察到的變化類似于腫瘤微環(huán)境，而且這些變化在出現(xiàn)明顯的癌癥特征前就已發(fā)生，這也提示了我們，或許這些肝臟微環(huán)境的變化可以為肝癌細胞的出現(xiàn)和生長提供“肥沃的土壤”，它們看起來就像正常的肝臟，一旦發(fā)展為NASH，就會幫助癌細胞茁壯成長。

此前研究發(fā)現(xiàn)，一種主要由脂肪細胞分泌的激素——NRG4（神經調節(jié)蛋白4），可以保護小鼠的肝臟免受NASH侵害，NRG4激素的減少或喪失會導致更嚴重的肝病狀態(tài)。在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)NRG4激素可以抑制NASH小鼠向肝細胞癌的發(fā)展，與NRG4技術水平正常的小鼠相比，缺少NRG4激素的小鼠會出現(xiàn)更嚴重的NASH和更大比例的肝腫瘤。

研究團隊在轉基因的NRG4過表達的小鼠模型證實，NRG4激素水平的升高能夠抑制NASH發(fā)展為肝癌。此外，使用腺相關病毒（AAV）遞送NRG4-Fc融合蛋白來治療NASH相關肝細胞癌小鼠，能夠抑制肝細胞癌發(fā)展并增加小鼠的存活率。

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